CAMBRIDGE, Mass., Và TOKYO, ngày 22 tháng 2022 năm 2 - (JCN Newswire) - Công ty TNHH Eisai và Biogen Inc. đã công bố hôm nay rằng những phát hiện mới nhất về lecanemab, một kháng thể protofibril chống amyloid-beta (Abeta) đang được nghiên cứu được phát triển để điều trị bệnh Alzheimer giai đoạn đầu (AD), đã được trình bày tại Hội nghị chuyên đề về Liệu pháp Nhắm mục tiêu Abeta trong AD 2022 tại Hội nghị Quốc tế 15 về Bệnh Alzheimer và Parkinson (AD / PD) ngày 20 đến XNUMX tháng XNUMX ở Barcelona, Tây Ban Nha và hầu như.
Bốn bài thuyết trình của hội nghị chuyên đề chính đã khám phá cách dữ liệu về hiệu quả lâm sàng của lecanemab, tỷ lệ bất thường hình ảnh liên quan đến amyloid (ARIA), mối quan hệ của dấu ấn sinh học với kết quả lâm sàng, phác đồ dùng thuốc và cách dùng có tiềm năng mang lại lợi ích cho những người sống với AD sớm.
1. Khoa học về tầng Amyloid và Cơ chế hoạt động riêng biệt (MoA) của Lecanemab
- Giáo sư Lars Lannfelt của BioArctic đã trình bày khoa học về dòng amyloid và các nghiên cứu đánh giá hồ sơ liên kết riêng biệt của lecanemab với các kháng thể được tạo ra từ trình tự được cấp bằng sáng chế của hai kháng thể lâm sàng khác, aducanumab và gantenerumab. Ba kháng thể có cấu hình liên kết khác nhau với các loài Abeta. Tất cả ba kháng thể liên kết với fibrils, nhưng với độ chọn lọc khác nhau. Lecanemab là chất kết dính Abeta mạnh nhất và thích các protofibrils. Hồ sơ ràng buộc của Lecanemab rất quan trọng để nâng cao hiểu biết của chúng tôi về các tính năng trong kết quả lâm sàng và sự an toàn. BioArctic đã hợp tác lâu dài với Eisai về việc phát triển và thương mại hóa các loại thuốc điều trị AD.
2. Các khía cạnh thiết kế thử nghiệm chính và kết quả lâm sàng của Thử nghiệm Lecanemab Giai đoạn 2b (Nghiên cứu 201) và Mở rộng Nhãn Mở (OLE) vào Đầu Công nguyên
- Nghiên cứu tìm kiếm chế độ liều lượng và thiết kế ngẫu nhiên thích ứng sáng tạo của Bayes với OLE - Nghiên cứu 201 (được xuất bản bởi Eisai trong Alz Res Therapy 13; 21) được thiết kế một cách tiềm năng như một nghiên cứu kéo dài 18 tháng. Để đẩy nhanh chương trình phát triển, Eisai đã sử dụng thiết kế thích ứng Bayes với điểm cuối chính của Bayes trong 12 tháng được chỉ định trước bên cạnh phân tích truyền thống được chỉ định trước vào cuối giai đoạn điều trị 18 tháng. OLE đã đánh giá tính an toàn và khả năng dung nạp lâu dài của lecanemab và tác dụng của lecanemab đối với bệnh PET amyloid trong 12 tháng điều trị, xem xét những bệnh nhân chưa được điều trị (những người dùng giả dược trong nghiên cứu cốt lõi) và những bệnh nhân trước đó đã được điều trị bằng lecanemab, bao gồm các mốc thời gian sớm hơn (3 và 6 tháng) so với giai đoạn cốt lõi (12 và 18 tháng). Thiết kế nghiên cứu của Eisai đã mang đến cơ hội khám phá dấu ấn sinh học và tác dụng lâm sàng của việc dừng và khởi động lại lecanemab trong suốt XNUMX năm của quỹ đạo bệnh.
- Liên quan đến sự thanh thải amyloid nhanh chóng và triệt để với lợi ích lâm sàng - Bằng cách sử dụng thiết kế nghiên cứu của Bayes trên nhiều liều lượng, các nhà nghiên cứu có thể xác định một cách hiệu quả và hiệu quả liều lượng hiệu quả nhất, 10 mg / kg hai tuần một lần, để tạo ra sự thanh thải amyloid nhanh chóng và triệt để và hiệu quả lâm sàng tiềm năng. Trong số khoảng 12 bệnh nhân không điều trị trong OLE (những người được dùng giả dược trong nghiên cứu Core), hơn 40% là âm tính amyloid sớm nhất là 3 tháng và hơn 80% âm tính với amyloid trong 12 tháng khi đo bằng hình ảnh PET (đọc trực quan). (1) Kết quả OLE phù hợp với kết quả giai đoạn cốt lõi, trong đó 65% là âm tính amyloid ở 12 tháng (1) và 81% người tham gia là âm tính với amyloid ở 18 tháng khi đo bằng hình ảnh PET (đọc trực quan) 161 đối tượng được điều trị với liều 10 mg / kg hai tuần một lần. Sự giảm amyloid mạnh mẽ ở những người nhận lecanemab trong nghiên cứu Core được duy trì trong khi ngừng điều trị trong khoảng thời gian Gap. Mặc dù có một số lượng nhỏ người tham gia OLE, nhưng phát hiện giúp xác nhận kết quả từ nghiên cứu Core: lecanemab loại bỏ nhanh chóng và triệt để mảng bám amyloid khỏi não. Nghiên cứu 201 đã xác định 10 mg / kg hai tuần một lần là liều lecanemab hiệu quả nhất dựa trên ADCOMS. Có thể dùng Lecanemab với liều 10mg / kg vào ngày đầu điều trị và tiếp tục cách nhau hai tuần một lần mà không cần chuẩn độ.
Tỷ lệ, tần suất, mức độ nghiêm trọng và mô hình hóa ARIA
ARIA-E là một tác dụng ngoại ý quan trọng của các liệu pháp làm giảm amyloid, rất cần được theo dõi và quản lý trong quá trình điều trị.
Nghiên cứu Tỷ lệ ARIA-E cốt lõi 201
ARIA-E được quan sát thấy ở các nhóm alen được sử dụng 10 mg / kg hai tuần một lần với tỷ lệ sau: người mang ApoE4 tổng thể 14.3% (7/49), người mang ApoE4 đồng hợp tử 50.0% (5/10), người mang ApoE4 dị hợp tử 5.1% (2/39 ) và ApoE4 không mang 8.0% (9/112). Tỷ lệ ARIA-E tổng thể trong nghiên cứu Core là 9.9% (16/161) bệnh nhân được điều trị bằng lecanemab 10 mg / kg hai tuần một lần so với 0.8% (2/245) bệnh nhân dùng giả dược.
Nghiên cứu Tỷ lệ ARIA-E của OLE 201
Mặc dù người mang ApoE ít được đại diện trong nhóm 10 mg / kg hai tuần một lần trong Nghiên cứu 201 Core, tất cả những người tham gia vào Nghiên cứu 201 OLE (69.4% trong số họ là người mang ApoE4) đều được điều trị với 10 mg / kg hai tuần một lần và tỷ lệ ARIA phù hợp với những người trong nghiên cứu cốt lõi. 10 người tham gia nhận giả dược trong nghiên cứu Core đã tham gia OLE. ARIA-E được quan sát thấy ở các nhóm alen mới được xử lý với 4 mg / kg hai tuần một lần trong OLE với tỷ lệ sau: người mang ApoE12.9 tổng thể 4% (31/4), người mang ApE25.0 đồng hợp tử 1% (4/4), người mang ApoE11.1 dị hợp tử 3 % (27/4) và ApoE0.0 âm 0% (14/4). Trong nghiên cứu OLE, tỷ lệ ARIA-E tổng thể như sau: Người mang ApoE10.4 13% (125/4), người mang ApoE14.3 đồng hợp tử 4% (28/4), người mang ApoE9.3 dị hợp tử 9% (97/4) và người không mang ApoE1.8 1% (55/XNUMX).
Nghiên cứu 201 Tỷ lệ ARIA-E gộp chung và OLE
Trong Core và OLE, ARIA-E được quan sát thấy ở các nhóm alen được sử dụng 10 mg / kg hai tuần một lần với tỷ lệ sau: Người mang ApoE4 13.8% (11/80), người mang ApoE4 đồng hợp tử 42.9% (6/14), người mang ApoE4 dị hợp tử 7.6% (5/66) và ApoE không mang là 7.1% (9/126). Tỷ lệ ARIA-E chung là 9.7% (20/206) bệnh nhân được điều trị bằng lecanemab 10 mg / kg hai tuần một lần.
Tần suất và mức độ nghiêm trọng của tỷ lệ ARIA-E
Trong nghiên cứu Core và OLE, phần lớn các biến cố ARIA-E xảy ra trong vòng 3 tháng đầu điều trị (75% [12/16]) và giải quyết trong vòng 4 tháng sau khi khởi phát. Đối với đa số bệnh nhân, mức độ nghiêm trọng của X quang là nhẹ hoặc trung bình; mức độ nghiêm trọng của X quang được báo cáo ở 1.2% (2/161) bệnh nhân. Phần lớn ARIA-E không có triệu chứng; với ARIA-E có triệu chứng được báo cáo ở 1.9% (3/161) bệnh nhân. Các triệu chứng được báo cáo liên quan đến ARIA-E bao gồm nhức đầu, rối loạn thị giác, lú lẫn, mất ngôn ngữ. Cho đến nay, đã có một trường hợp ARIA-E liên quan đến co giật trong nghiên cứu cốt lõi và OLE.
Mô hình phản ứng phơi sáng ARIA-E được dự đoán và quan sát so với Cmax cho APOE 4
Mô hình ARIA-E phơi nhiễm PK / PD được phát triển từ nghiên cứu cốt lõi sử dụng dữ liệu từ tất cả các liều và chứng minh rằng ARIA-E chủ yếu được thúc đẩy bởi Cmax. Kiểu gen ApoE4 là một hiệp biến có ý nghĩa trong mô hình. Mô hình PK / PD dự đoán ARIA-E theo Cmax ở liều 10 mg / kg hai tuần một lần trong nghiên cứu Core theo nhóm alen như sau: Người mang ApoE4 đồng hợp tử 22.5%, người mang ApoE4 dị hợp tử 6.8% và người không mang ApoE4 5.4%. Ngoài mô hình dự đoán ARIA-E của Cmax trong nghiên cứu Core, nó xác nhận ARIA-E quan sát được trong OLE. Với bộ dữ liệu nhỏ cho các bệnh nhân đồng hợp tử ApoE4, điều này sẽ được đánh giá trong thử nghiệm lâm sàng Pha 3 Clarity AD của Eisai.
Tỷ lệ ARIA-H
Trong nghiên cứu Core, tỷ lệ mắc bệnh ở người mang mầm bệnh đồng hợp tử ApoE4 cao hơn so với người mang mầm bệnh dị hợp tử ApoE4 và người không mang mầm bệnh. ARIA-H được quan sát thấy ở 6.2% (10/161) bệnh nhân được điều trị bằng lecanemab 10 mg/kg hai tuần một lần so với 4.9% (12/245) bệnh nhân dùng giả dược. Tỷ lệ ARIA-H cao hơn ở những người mang ApoE4 (12.2% [6/49] so với giả dược 5.2% [9/174]), so với những người không mang ApoE 4 (3.6% [4/112] so với giả dược 4.2% [ 3/71]). Tất cả bệnh nhân bị
xuất huyết vi mô hoặc nhiễm siderosis bề mặt không có triệu chứng. Đã có một báo cáo về xuất huyết não có triệu chứng. Những dữ liệu này đang tạo ra giả thuyết và sẽ được đánh giá thêm trong Clarity AD.
3. Giai đoạn 2b (Nghiên cứu 201) Kết quả đánh dấu sinh học của Nghiên cứu AD sớm của Lecanemab, Mối tương quan với kết quả lâm sàng và liều lượng duy trì ít thường xuyên hơn
- Abeta42 / 40 và P-Tau181 là dấu ấn sinh học huyết tương báo hiệu những thay đổi tuần tự trong tiến triển AD. Lecanemab có ảnh hưởng đến các dấu ấn sinh học huyết tương này vì giảm mảng bám amyloid liên quan đến amyloid hòa tan và P-Tau. Lecanemab có tác dụng giảm mảng amyloid phụ thuộc vào liều lượng và thời gian với tương quan tăng Abeta42 / 40 huyết tương và giảm P-Tau181 huyết tương. Những thay đổi trong huyết tương Abeta42 / 40 và P-Tau18 cũng tương quan với sự thay đổi so với thang điểm Đánh giá chứng sa sút trí tuệ lâm sàng ban đầu Tổng số hộp (CDR-SB). Trong nghiên cứu Core, mối tương quan về sự thay đổi so với ban đầu trong amyloid PET SUVR và tỷ lệ Abeta42 / 40 huyết tương và P-tau181 huyết tương đã được quan sát sau 18 tháng, cho thấy rằng các dấu ấn sinh học huyết tương có thể giúp đo lường các thay đổi lâm sàng.
- Khi ngừng điều trị bằng lecanemab vào cuối nghiên cứu chính, những thay đổi trong huyết tương Abeta42 / 40 (47%), P-Tau18 (24%), và amyloid PET SUVR (21%) bắt đầu đảo ngược dần dần, đề nghị dừng điều trị sớm có thể cho phép tái tích tụ bệnh lý. Có thể thực hiện điều trị bảo dưỡng ít thường xuyên hơn để ngăn ngừa sự tích tụ lại dựa trên dữ liệu và mô hình. Eisai sẽ khám phá thêm về liều lượng duy trì trong nghiên cứu cơ bản dưới da của Nghiên cứu 201 OLE, sẽ đánh giá liều lượng thay thế sau mỗi 4 tuần hoặc 12 tuần một lần.
- Ngày càng có nhiều bằng chứng rõ ràng làm nổi bật vai trò của các mảng amyloid trong việc kích hoạt rối loạn điều hòa tau và các nhà nghiên cứu tối ưu hóa liệu pháp điều trị tau bằng cách loại bỏ nguyên nhân chính gây ra chứng rối loạn cân bằng nội môi (amyloid). Vì lý do này, Đơn vị Thử nghiệm Mạng lưới Bệnh Alzheimer Di truyền Chiếm ưu thế (DIAN-TU), do Trường Y Đại học Washington ở St. Louis đứng đầu, đã chọn lecanemab làm liệu pháp chống amyloid xương sống để kết hợp chống tau cho thành phần liên tục của Tau Nghiên cứu lâm sàng NexGen, tiếp tục nỗ lực tuyển sinh.
4. Cập nhật về phát triển lâm sàng Lecanemab, bao gồm công thức tiêm dưới da mới
Tiến sĩ Michael Irizarry của Eisai, Phó Giám đốc Nghiên cứu Lâm sàng và Phó Giám đốc Lâm sàng đã trình bày các cập nhật về các thử nghiệm lâm sàng chính của lecanemab.
- Giai đoạn 3 của Clarity AD: Thiết kế sáng tạo của Bayes trong nghiên cứu giai đoạn 2b theo liều mạnh mẽ của lecanemab đã cho phép Eisai thiết kế thử nghiệm lâm sàng Clarity AD giai đoạn 3 để xác minh hiệu quả lâm sàng và tính an toàn của lecanemab trong giai đoạn đầu sau Công nguyên. Việc ghi danh đã hoàn tất với 1,795 người tham gia trên toàn cầu. Ngoài ra, chiến lược tuyển dụng của Eisai cho thử nghiệm lâm sàng Clarity AD đảm bảo sự bao gồm nhiều hơn các nhóm dân tộc và chủng tộc ở Hoa Kỳ, dẫn đến khoảng 25% tổng số người đăng ký ở Hoa Kỳ bao gồm người gốc Tây Ban Nha (22.5%) và người Mỹ gốc Phi (4.5%) sống cùng AD, phản ánh dân số Medicare của Hoa Kỳ. Quá trình đọc sẽ diễn ra vào Mùa thu năm 2022.
- AHEAD3-45 Giai đoạn 3 Nghiên cứu về AD tiền lâm sàng: Tính đến tháng 2022 năm 2,900, đã có hơn 287 người được sàng lọc, kết quả là XNUMX người tham gia đã đăng ký.
- Công thức tiêm dưới da rõ ràng AD: Eisai đang phát triển công thức lecanemab tiêm dưới da với khả năng bệnh nhân hoặc người chăm sóc có thể sử dụng tại nhà thông qua kim tiêm tự động với tốc độ truyền nhanh hơn so với công thức tiêm tĩnh mạch (tiêm SC dưới 15 giây so với ~ 1 giờ truyền dịch). Mô hình PK / PD của Nghiên cứu 201 gợi ý rằng nồng độ lecanemab trung bình (Cave) dự đoán độ thanh thải amyloid trong khi nồng độ lecanemab tối đa (Cmax) dự đoán tỷ lệ ARIA-E. Vì tiêm dưới da làm giảm Cmax, liều SC với Cave tương đương 10 mg / kg IV được giả thuyết là có tác dụng giảm amyloid tương tự với khả năng giảm tỷ lệ ARIA-E so với IV nhưng thấp hơn một nửa tỷ lệ ARIA-E như IV. . Eisai đang đánh giá công thức SC trong Clarity AD OLE.
"Các bài thuyết trình lecanemab được mời tại AD / PD cung cấp những hiểu biết mới và thú vị về cơ chế hoạt động của các kháng thể kháng amyloid giai đoạn cuối khác nhau như thế nào và điều đó có thể giúp đơn giản hóa hành trình của bệnh nhân bằng cách đưa ra chế độ dùng thuốc ít thường xuyên hơn trong khi cung cấp lâu dài Lợi ích, "Lynn Kramer, MD, Giám đốc Lâm sàng, Nhóm Kinh doanh Thần kinh, Eisai cho biết. "Eisai đặt mục tiêu mang lại những đổi mới tiềm năng này cho những người sống với AD sớm và các nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe càng nhanh càng tốt khi chúng tôi làm việc để hoàn thành sứ mệnh chăm sóc sức khỏe con người của mình."
Lecanemab đã được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) cấp chứng nhận Liệu pháp Đột phá và Theo dõi Nhanh lần lượt vào tháng 2021 và tháng 2022 năm 1. Eisai dự kiến sẽ hoàn thành việc nộp đơn xin cấp phép sinh học cho lecanemab để điều trị AD sớm cho FDA theo lộ trình phê duyệt nhanh. Eisai dự kiến sẽ hoàn thành lần nộp hồ sơ này vào quý đầu tiên trong năm tài chính 2022 của chúng tôi, bắt đầu từ ngày 2022 tháng 3 năm 2022. Eisai đã bắt đầu đệ trình lên Cơ quan Dược phẩm và Thiết bị Y tế (PMDA) dữ liệu ứng dụng của lecanemab theo hệ thống tư vấn đánh giá trước trong Nhật Bản vào tháng XNUMX năm XNUMX. Ngoài ra, việc đọc thử nghiệm lâm sàng Clarity AD xác nhận giai đoạn XNUMX sẽ diễn ra vào mùa thu năm XNUMX. Eisai đóng vai trò là người dẫn đầu phát triển lecanemab và đệ trình quy định trên toàn cầu với cả hai công ty cùng thương mại hóa và đồng quảng cáo sản phẩm và Eisai có quyền ra quyết định cuối cùng.
Bản phát hành này thảo luận về việc sử dụng nghiên cứu của một tác nhân đang được phát triển và không nhằm mục đích truyền đạt kết luận về hiệu quả hoặc tính an toàn. Không có gì đảm bảo rằng một nhân viên điều tra như vậy sẽ hoàn thành quá trình phát triển lâm sàng thành công hoặc nhận được sự chấp thuận của cơ quan y tế.
(1) Swanson C.et all, 9, 12-2021, 42, Thử nghiệm lâm sàng Hội nghị thường niên về bệnh Alzheimer, Lecanemab: Đánh giá các tác động lâm sàng, tương quan của tỷ lệ Abeta 40/2 huyết tương với các thay đổi trong não Amyloid PET SUVr , và An toàn từ Phần mở rộng Nhãn cốt lõi và Mở của Nghiên cứu Chứng minh Khái niệm Giai đoạn 2401, BAN000-G201-XNUMX, ở các đối tượng mắc bệnh Alzheimer sớm.
Liên hệ:
THÔNG TIN LIÊN HỆ:
Công ty TNHH Eisai
Phòng quan hệ công chúng
+81-(0)3-3817-5120
Eisai Inc. (Mỹ) Libby Holman
+ 1-201-753-1945
Libby_Holman@eisai.com
LIÊN HỆ CHỦ ĐẦU TƯ:
Công ty TNHH Eisai
Phòng quan hệ nhà đầu tư
+81-(0)70-8688-9685
THÔNG TIN LIÊN HỆ:
Công ty Biogen Ashleigh Koss
+ 1-908-205-2572
public.affairs@biogen.com
LIÊN HỆ CHỦ ĐẦU TƯ:
Biogen Inc. Mike Hencke
+ 1-781-464-2442
IR@biogen.com
Để biết thêm thông tin, hãy truy cập https://www.eisai.com/news/2022/pdf/enews202221pdf.pdf.
Bản quyền 2022 JCN Newswire. Đã đăng ký Bản quyền. www.jcnnewswire.comEisai Co., Ltd. và Biogen Inc. hôm nay đã thông báo rằng những phát hiện mới nhất về lecanemab, một kháng thể protofibril kháng amyloid-beta (Abeta) đang được phát triển để điều trị bệnh Alzheimer giai đoạn đầu (AD), đã được trình bày. tại Hội nghị chuyên đề Abeta Targeted Therapy in AD 2 tại Hội nghị quốc tế 2022 về bệnh Alzheimer và Parkinson (AD / PD) từ ngày 15 đến 20 tháng XNUMX ở Barcelona, Tây Ban Nha và hầu như.