Sáng nay, khi mặt trời lên, hàng tỷ người đã mở mắt và đón nhận vào cơ thể mình một luồng ánh sáng từ vũ trụ. Khi dòng photon chạm vào võng mạc, tế bào thần kinh sẽ hoạt động. Và trong mọi cơ quan, gần như mọi tế bào, bộ máy phức tạp đều hoạt động. Đồng hồ sinh học của mỗi tế bào, một phức hợp protein có mức độ tăng giảm theo ánh nắng mặt trời, đã hoạt động.

Đồng hồ đó đồng bộ hóa cơ thể chúng ta với chu kỳ sáng-tối của hành tinh bằng cách kiểm soát sự biểu hiện của hơn 40% bộ gen của chúng ta. Các gen truyền tín hiệu miễn dịch, chất truyền tin của não và men gan, chỉ kể tên một số gen, đều được phiên mã để tạo ra protein khi đồng hồ báo đã đến giờ.

Điều đó có nghĩa là, về mặt sinh hóa, bạn không phải là cùng một người vào lúc 10 giờ tối như lúc 10 giờ sáng. Điều đó có nghĩa là buổi tối là thời điểm nguy hiểm hơn khi dùng liều lớn thuốc giảm đau acetaminophen: Khi đó, men gan bảo vệ chống quá liều sẽ trở nên khan hiếm. Nghĩa là tiêm vắc xin vào buổi sáng và buổi tối làm việc khác nhauvà những người làm ca đêm, những người thường xuyên không tuân theo đồng hồ, có tỷ lệ mắc bệnh tim và tiểu đường cao hơn. Những người có đồng hồ chạy nhanh hay chậm đều bị mắc kẹt trong tình trạng bị trễ máy bay liên tục.

Nhà hóa sinh Carrie Partch nói với tôi: “Chúng ta được liên kết với ngày nay theo những cách mà tôi nghĩ mọi người chỉ muốn bỏ qua”. Cô ấy lập luận rằng nếu chúng ta hiểu đồng hồ hơn, chúng ta có thể đặt lại được nó. Với thông tin đó, chúng ta có thể định hình phương pháp điều trị bệnh tật, từ bệnh tiểu đường đến ung thư.

Trong hơn một phần tư thế kỷ, Partch đã sống giữa những người điều phối đồng hồ sinh học, những protein có sự tăng giảm điều khiển hoạt động của nó. Với tư cách là một postdoc, cô ấy đã sản xuất hình dung đầu tiên của cặp protein liên kết ở trung tâm của nó, CLOCK và BMAL1. Kể từ đó, cô ấy tiếp tục làm rõ các vòng xoắn và vòng xoắn của chúng cũng như các protein đồng hồ khác trong khi lập biểu đồ về những thay đổi trong cấu trúc của chúng cộng hoặc trừ thời gian trong ngày. Những thành tựu trong việc theo đuổi kiến ​​thức đó đã mang lại cho cô một số danh hiệu cao quý nhất trong lĩnh vực khoa học này: Giải thưởng Margaret Oakley Dayhoff từ Hiệp hội Vật lý sinh học năm 2018 và Giải thưởng Viện Hàn lâm Khoa học Quốc gia trong Sinh học phân tử vào năm 2022.

Khi Partch nói, cảm giác của cô ấy về sự không ngừng nghỉ của thời gian - thực tế là nó thay đổi chúng ta, dù muốn hay không - làm giọng nói của cô ấy trở nên khẩn trương thầm lặng. Cuộc hành trình của chính cô đã có một bước ngoặt bất ngờ; ở đỉnh cao của sự nghiệp, cô ấy phải lùi lại khỏi ghế phòng thí nghiệm. Năm 2020, ở tuổi 47, bà được chẩn đoán mắc bệnh xơ cứng teo cơ một bên hay còn gọi là bệnh Lou Gehrig. Trung bình, mọi người sống được từ ba đến năm năm sau khi được chẩn đoán mắc ALS.

Nhưng điều đó không ngăn được cô nghĩ về các protein đồng hồ.

Cô ấy nhìn họ, nghiêng đầu, ánh sáng lấp lánh từ cặp kính của cô ấy, khi chúng tôi ngồi trong phòng khách của cô ấy trên những ngọn đồi gần Santa Cruz, California. Bây giờ là buổi trưa, khoảng sáu giờ kể từ khi các photon của mặt trời đẩy CLOCK và BMAL1 hoạt động trong tế bào của cô ấy và tế bào của mọi con người ở Bờ Tây.

Trong tâm trí cô, cô có thể nhìn thấy các protein, mỗi protein có một dải axit amin cuộn quanh chính nó. BMAL1 có kiểu thắt lưng CLOCK ôm sát như vũ công. Mỗi buổi bình minh, cặp đôi này chiếm chỗ trên khối dày đặc của bộ gen và triệu tập các enzyme phiên mã DNA. Trong suốt cả ngày, chúng khiến các protein khác thoát ra khỏi bộ máy của tế bào, trong đó có một số protein cuối cùng làm lu mờ sức mạnh của chúng. Ba protein tìm thấy vị trí bám trên CLOCK và BMAL1 vào khoảng 10 giờ tối, làm chúng im lặng và loại bỏ chúng khỏi bộ gen. Làn sóng phiên mã DNA thay đổi. Cuối cùng, trong màn đêm sâu thẳm, protein thứ tư bám chặt vào thẻ ở đầu BMAL1 và ngăn chặn bất kỳ hoạt động kích hoạt nào nữa.

Giây biến thành phút, phút biến thành giờ. Thơi gian trôi. Dần dần, bộ tứ protein bị ức chế phân rã. Trong những giờ sáng sớm, CLOCK và BMAL1 một lần nữa được thực hiện để làm mới chu trình.

Mỗi ngày trong cuộc sống của bạn, hệ thống này liên kết sinh học cơ bản của cơ thể với sự chuyển động của hành tinh. Mỗi ngày trong cuộc đời bạn, miễn là nó kéo dài. Không ai hiểu điều này sâu sắc hơn Partch.

Hóa học và Đồng hồ

Mùa hè trước lớp năm, khi Partch 10 tuổi, cha cô, một thợ mộc, bị gãy cổ tay khi chơi bóng đá. Trong khi chờ vết thương lành lại, anh ấy đã theo học môn hóa học tại trường cao đẳng cộng đồng địa phương. Anh chỉ cho cô cách cân bằng một phương trình hóa học trong sân nhà họ ở ngoại ô Seattle, trên một tấm bảng đen tựa vào một cái cây. Đó là lời giới thiệu của cô về hóa học.

Cô nói: “Tôi vẫn nhớ mình đã nghĩ làm thế nào độ chính xác toán học của hóa học lại tuyệt vời đến thế - rất khác với môn sinh học mà chúng tôi được dạy ở trường ở độ tuổi đó”.

Khi nhớ lại những năm đại học của mình tại Đại học Washington, cô cười khúc khích thừa nhận rằng một số điều hiện lên trong tôi là ký ức khi tham dự các buổi hòa nhạc - lái xe xuống Olympia để xem các buổi biểu diễn của Sleater-Kinney, xem Mudhoney và Nirvana - và sự thích thú của cô với sách của các tác giả như Ursula Le Guin. Nhưng cô cũng bị mê hoặc bởi lớp học về hóa học của các hệ thống sống. Sau khi tốt nghiệp, cô làm kỹ thuật viên tại Đại học Khoa học và Sức khỏe Oregon ở Portland. Càng ngày cô càng yêu thích việc nghiên cứu hơn. Năm 2000, cô và bạn trai, James, một nhạc sĩ và nhà thiết kế đồ họa, chuyển đến Đại học Bắc Carolina, Đồi Chapel để cô có thể bắt đầu học tiến sĩ.

Ngay sau khi đến nơi, cô đã gặp người sẽ giới thiệu cho cô chiếc đồng hồ. Cô ấy học lớp với nhà sinh học phân tử Nhà thờ Aziz, được biết đến với công trình sửa chữa DNA. Cô nói: “Tôi rất ấn tượng trước sự chính xác tuyệt vời mà anh ấy đã dạy chúng tôi những khái niệm khoa học cơ bản. “Tôi đã nói, ‘Anh bạn này thật thông minh.’” Sancar, người sẽ đoạt giải Nobel vào năm 2015, đang nghiên cứu một loại protein gọi là cryptochromes, bao gồm các protein đồng hồ CRY1 và CRY2. Mọi sinh vật từ vi khuẩn lam đến cây gỗ đỏ đều có đồng hồ, nhưng các protein điều khiển mỗi hệ thống là khác nhau. Ở động vật có vú, các protein quan trọng nhất ngoài CLOCK và BMAL1 là các dạng PER và CRY.

Khi còn là nghiên cứu sinh tại phòng thí nghiệm của Sancar, Partch phát hiện ra rằng CRY1 có một cái đuôi bí ẩn, không có cấu trúc. Không ai biết phần protein đó làm nhiệm vụ gì, nhưng một lần nữa, không ai thực sự biết làm thế nào mà bất kỳ cuộn dây và dải băng nào của protein đồng hồ lại dẫn đến những tác dụng đáng chú ý của chúng. Và trước sự ngạc nhiên của Partch, dường như cũng không có ai quan tâm lắm. Joseph Takahashi và các đồng nghiệp của ông tại Đại học Northwestern đã xác định được các gen của CLOCK và BMAL1 và được hoan nghênh chỉ vài năm trước đó; giả định ngầm của nhiều nhà khoa học là công việc nặng nhọc đã được thực hiện.

Nó thậm chí còn không được nói ra. Tại một hội nghị năm 2002, Partch chia sẻ với một vài đồng nghiệp rằng cô muốn hiểu cấu trúc của protein. "Tại sao?" là câu trả lời của họ: Chúng tôi đã biết mọi thứ rồi. Partch, một cách lịch sự nhưng dứt khoát, không đồng ý.

Khi tốt nghiệp, cô đến làm việc tại Trung tâm Y tế Tây Nam của Đại học Texas với tư cách là nghiên cứu sinh sau tiến sĩ trong phòng thí nghiệm của Kevin Gardner, một nhà hóa sinh và nhà sinh học cấu trúc hiện đang làm việc tại Trung tâm Nghiên cứu Khoa học Tiên tiến tại Trung tâm Sau đại học của Đại học Thành phố New York. Ở đó, cô hy vọng mình có thể nhìn thấy các protein đồng hồ rõ ràng hơn bằng cách học cách sử dụng hai kỹ thuật phức tạp nhưng mạnh mẽ.

Một nhà thơ của bóng tối

“Protein hình tròn chạm vào protein hình vuông tương đương với phép thuật”: Đó là cách Gardner tóm tắt sự mơ hồ về cấu trúc phân tử mà theo kinh nghiệm của ông, nhiều nhà sinh học bằng lòng chấp nhận, vì không ai có thể tập trung vào mọi khía cạnh của mọi hệ thống. Nhưng ở Partch, anh nhận ra một tâm hồn đồng điệu, một người có động lực để tách các protein ra và hiểu chúng, đồng thời được ban tặng một trí nhớ gần như bách khoa toàn thư về văn học về đồng hồ sinh học.

Làm việc với anh ấy, Partch đã học được tinh thể học protein: cách trộn các dung dịch để protein tinh khiết kết tinh; làm thế nào để chiếu tia X qua mạng tinh thể đó; cách suy ra hình dạng của protein từ các sắc thái tinh tế trong mẫu nhiễu xạ. Một nhà tinh thể học giống như một nhà thơ của bóng tối - Rosalind Franklin, người có hình ảnh giúp Watson và Crick suy ra cấu trúc của DNA, là một nhà tinh thể học. Đối với Partch, những hình ảnh xám xịt mờ ảo của tinh thể học hứa hẹn một cái nhìn thoáng qua về các cấu trúc mà cô dự định theo đuổi suốt đời.

Tuy nhiên, tinh thể học có giới hạn. Nó chỉ có thể tiết lộ hình dạng của protein đủ ổn định để kết tinh và nó chỉ cung cấp ảnh chụp nhanh về các cấu trúc đông lạnh đó. Partch biết rằng các hình dạng tĩnh thể hiện protein trong sơ đồ sách giáo khoa đã che khuất sự thật. Một protein có thể cắt các chân của nó, xoắn như một cái bánh cóc, hoặc bung ra và tự gấp lại thành một hình dạng mới kỳ lạ. Một số protein cũng có tính rối loạn cao, với các sợi axit amin dài, mềm kết nối các vùng có trật tự hơn của chúng.

Đó là lý do tại sao quang phổ cộng hưởng từ hạt nhân, hay NMR, cũng nằm trong kế hoạch của Partch. Trong NMR, các dung dịch protein có độ tinh khiết cao được đặt trong một nam châm và được phát sóng vô tuyến. Sự nhiễu loạn từ tính sinh ra từ hạt nhân nguyên tử của chúng, được biên dịch và hiển thị bằng phần mềm, có thể tiết lộ sự sắp xếp của các nguyên tử protein đối với con mắt tinh tường. Nếu các điều kiện đo được điều chỉnh phù hợp, bạn có thể suy ra cách protein di chuyển khi liên kết với đối tác, cách nó trải qua sự thay đổi nhiệt độ hoặc cách nó chuyển từ trạng thái này sang trạng thái khác. Khi Partch nhìn vào vệt dữ liệu NMR rải rác cầu vồng trên biểu đồ XY, cô thấy chuyển động nhanh chóng của các nhóm liên kết kim loại và sự gấp nếp chậm của protein.

Khi khoa của cô tại Trung tâm Y tế Tây Nam UT tuyển dụng Takahashi, nhà di truyền học đã xác định gen của CLOCK và BMAL1, “tốt hơn hết bạn nên tin rằng tôi đã tự nói bóng gió,” cô vui vẻ nói. Vào thời điểm rời trường đại học, cô, Takahashi và các đồng nghiệp của họ đã tạo ra được hình ảnh của phức hợp CLOCK-BMAL1 thông qua tinh thể học.

Năm 2011, khi Partch cùng James và con trai nhỏ chuyển đến thành lập công ty phòng thí nghiệm của cô ấy tại Đại học California, Santa Cruz, cô ấy đã bắt đầu lại từ đầu. Cô ấy không có dự án nào từ postdoc của mình để tiếp tục. Cô ấy chỉ có tầm nhìn đặc biệt để hiểu được đồng hồ và cuối cùng là công cụ để nhận ra nó.

Đồng hồ protein

Bên ngoài cửa sổ văn phòng UCSC của Partch, những tia sáng xuyên qua những tán lá gỗ đỏ. Tòa nhà khoa học vật lý ẩn mình trong một khu rừng, nơi nấm mốc nở rộ và cây cối nghiêng lá theo đồng hồ sinh học của chính chúng. Bên trong các sinh viên và những người đi bộ đường dài băng qua nền rêu của khu rừng, CLOCK, BMAL1 và các phân tử đồng hành của chúng đang bận rộn sản xuất ra loại cocktail protein buổi chiều cho cơ thể. Chính tại đây Partch đã có cơ hội nhìn sâu hơn vào cơ chế sinh học của thời gian.

Ngay từ đầu, cô ấy đã đi vào lãnh thổ chưa được khám phá. “Carrie cực kỳ độc đáo,” nói Brian Zoltowski của Đại học Southern Methodist, người từng là tiến sĩ trong phòng thí nghiệm của Gardner cùng với cô ấy. Anh ta có thể tin tưởng một mặt vào các phòng thí nghiệm tập trung vào cấu trúc sinh học thực tế của đồng hồ động vật có vú. Các kỹ năng cần có đều mang tính bí truyền và nguy cơ mất nhiều năm nỗ lực mà đạt được ít tiến bộ là rất lớn.

Tuy nhiên, Partch đã dấn thân vào những điều chưa biết và bắt đầu gửi lại các công văn. Cùng học trò của mình Chelsea Gustafson và Hải Nham Xu của Đại học Memphis, cô phát hiện ra rằng CRY1 làm im lặng BMAL1 bằng cách liên kết cạnh tranh với nó đuôi quằn quại, rối loạn; nếu phần đuôi bị đột biến, đồng hồ sẽ lệch nhịp hoặc thậm chí tan rã hoàn toàn. Cùng học trò của mình Alicia Michael, cô ấy phát hiện ra rằng CLOCK nép vào CRY1 bằng cách xâu chuỗi một vòng vào túi trên đó; nếu một đột biến phá hủy túi, cả hai sẽ không liên kết với nhau. Một đột biến trong PER2 khiến nó kém phù hợp hơn với các đối tác ràng buộc của nó và khiến nó trở nên dễ bị suy thoái; khiếm khuyết đó làm đồng hồ tăng thêm một tiếng rưỡi. Sự định hướng của một liên kết đơn ở đuôi BMAL1 có thể rút ngắn ngày. Những mảnh vỡ của chiếc đồng hồ bắt đầu hiện ra từ bóng tối.

Cô tự khẳng định mình là người sưu tầm tất cả những thay đổi có thể làm đồng hồ tăng tốc, chậm lại hoặc khiến nó im lặng hoàn toàn. Zoltowski nói: “Carrie đang cố gắng đi sâu vào mức độ hiểu biết về chuyển động của từng protein. Partch càng dành nhiều thời gian với các protein đồng hồ biến hình, cô càng có thể nhìn thấy chúng trong tâm trí mình tốt hơn và hiểu cách chúng có thể phản ứng với một loại thuốc hoặc đột biến.

Những phát hiện của cô đã mang lại cho ngành sinh học thời gian một cái nhìn mới về cách thức hoạt động của các protein đồng hồ. “Điều mà Carrie đã nhiều lần phát hiện ra là phần lớn chức năng sinh học quan trọng đến từ các phần của protein không có cấu trúc, rất linh hoạt và năng động,” cho biết. Andy LiWang của Đại học California, Merced, một nhà sinh học cấu trúc nghiên cứu đồng hồ ở vi khuẩn lam. “Những gì cô ấy đang làm với NMR thật là anh hùng.”

Đến năm 2018, Partch đã giành được giải thưởng và tập hợp được một danh mục tài trợ đáng kể. Cô ấy ngồi trong hội đồng quản trị của các hội học giả. Cô đã có con trai thứ hai và tuyển dụng một nhóm sinh viên và nghiên cứu sinh sau tiến sĩ được truyền cảm hứng từ tầm nhìn của cô. Priya Crosby, một postdoc gần đây trong phòng thí nghiệm của cô ấy, nhớ lại đã gặp Partch tại một bữa tiệc và cảm thấy kinh ngạc. Niềm đam mê tìm hiểu đồng hồ của Partch có thể cảm nhận được và cô ấy dường như có mọi dữ liệu về nó trong tầm tay.

Đúng lúc đó tay cô bắt đầu co giật.

Một chiếc cờ lê trong công trình

Lúc đầu đó là những điều nhỏ nhặt. “Tay tôi sẽ tê cứng trong giây lát,” cô nói. “Anh biết điều đó là không đúng mà.” Các bác sĩ cho rằng đó là do căng thẳng. Mãi cho đến tháng 2020 năm 19, khi cô trở lại phòng thí nghiệm của mình sau nhiều tháng bị phong tỏa vì đại dịch Covid-XNUMX và thấy rằng cầu thang khiến cô kiệt sức, cô mới thúc đẩy một câu trả lời tốt hơn. Gần sáu tháng sau, cô được chẩn đoán: ALS, hay bệnh xơ cứng teo cơ một bên.

ALS giết chết tế bào thần kinh vận động và phá hủy khả năng kiểm soát chuyển động. Kỹ năng vận động tinh trước hết là khả năng đi lại và nói chuyện. Cuối cùng, các tế bào thần kinh kiểm soát hơi thở cũng hoạt động. Sau khi được chẩn đoán, mọi người có xu hướng chỉ sống được một vài năm.

Partch thích làm việc tại phòng thí nghiệm. Trong số các học sinh của mình, cô nổi tiếng là người tự mình thực hiện các thí nghiệm sơ bộ để xem liệu ý tưởng đó có tiềm năng hay không. Cô ấy là một hình ảnh quen thuộc trong phòng thí nghiệm, hối hả xung quanh với những thùng đá chứa đầy ống protein.

Cô nhớ lại: “Lần chuẩn bị protein cuối cùng của tôi là vào tháng Giêng, khoảng hai năm trước. "Cái đó giấy trong Thiên nhiên - chúng tôi đã có cấu trúc ban đầu. Chúng tôi đang cố gắng tạo ra đột biến để xem liệu nó có giữ được nước hay không. … Tôi đã vượt qua được một nửa số người đột biến, và tôi thốt lên, 'Ôi Chúa ơi.'” Xô đá có cảm giác như chì trong tay cô.

Partch hiện sử dụng xe lăn có động cơ. Các nút bấm được lắp trong tòa nhà phòng thí nghiệm để cô mở cửa, và James chở cô đi làm. Cô ấy vẫn làm việc toàn thời gian - gặp gỡ sinh viên, gửi email, nghĩ ra những thử nghiệm mới. Việc nói chuyện đã trở nên khó khăn hơn nhưng tâm trí cô vẫn không bị ảnh hưởng. Đôi khi những điều chưa biết dường như trỗi dậy và nỗi đau buồn đe dọa lấn át cô, nhưng cô để những khoảnh khắc đó trôi qua. “Tôi đang cố gắng sống,” cô nói.

Vẫn còn có ngày hôm nay. Và hôm nay, hôm nay và hôm nay, miễn là chu kỳ đó có thể lặp lại.

Những sự thật phổ quát về thời gian

Đó là một buổi sáng đầy sương mù của tháng Năm, khoảng bốn giờ sau buổi khiêu vũ của CLOCK và BMAL1. Trong văn phòng của Partch, cô và Diksha Sharma, một sinh viên tốt nghiệp trong phòng thí nghiệm, đang thảo luận về niềm đam mê của họ đối với các đoạn protein gấp được gọi là miền PAS. “Chúng tôi giống như hai hạt đậu trong một cái vỏ,” Partch nói. Sharma đang kiểm tra xem liệu các miền PAS trong CLOCK và BMAL1 có thể được thư viện thuốc nhắm tới để kiểm soát đồng hồ hay không. “Chúng tôi nghĩ điều đó có thể thực hiện được,” Partch nói.

Trong không gian phòng thí nghiệm, một nhóm sinh viên và tiến sĩ đang làm việc. Rafael Robles vẫy tay và mỉm cười trên chiếc ghế dài nơi anh ấy đang chuẩn bị sẵn các ống để chuẩn bị protein. Ngày càng có ít sinh viên chưa tốt nghiệp hơn trước, có lẽ vì Partch không còn giảng dạy nữa. Sinh viên tốt nghiệp của cô Megan Torgrimson, người đã theo học lớp của Partch ở trường đại học, nhớ lại sức hấp dẫn của cô ấy khi còn là một giảng viên. Nhưng mặc dù Partch thích có những người được cố vấn trẻ tuổi hơn ở bên cạnh, nhưng cô ấy lý giải rằng việc có thêm không gian làm việc cho mọi người không phải là điều xấu. Cô nói: “Hiện tại, mỗi dự án trong phòng thí nghiệm đều khiến tôi rất hứng thú.

Trong XNUMX năm qua, nhiều dự án lâu năm đã được thực hiện. Trên màn hình trong phòng thí nghiệm, postdoc Jon Philpott kéo lên một hình từ nhóm giấy mới in Tế bào phân tử, liên quan đến đột biến PER2 liên quan đến chứng rối loạn giai đoạn giấc ngủ gia đình, một tình trạng khiến chu kỳ hàng ngày bị rút ngắn tới bốn giờ. Ông chỉ ra trong hình PER2 là một tập hợp hầu hết các vùng mất trật tự như thế nào. Ông nói: “Đây là những khu vực cực kỳ quan trọng. Cho đến khi Partch chứng minh điều ngược lại, “hầu hết mọi người thường nghĩ rằng sự hỗn loạn là những phần không có chức năng”.

Tại một cuộc họp trong phòng thí nghiệm, các nhà khoa học trẻ dẫn dắt cuộc thảo luận về dữ liệu mới. Partch ngồi trên xe lăn lắng nghe, thỉnh thoảng xen vào. Cô ấy nói với tôi: “Phòng thí nghiệm đã rất xuất sắc trong việc giải quyết sự không chắc chắn” của chẩn đoán. Bây giờ cô ấy không còn có thể tự mình thực hiện các thí nghiệm nữa, cô ấy tập trung phần lớn sức lực của mình vào việc điều khiển chúng đi đúng hướng.

Partch ngày càng suy nghĩ nhiều hơn về những gì mang tính phổ quát trong việc đo lường thời gian trong cuộc sống. Vài năm trước, LiWang đã mời cô làm việc cùng anh về đồng hồ ở vi khuẩn lam, loại vi khuẩn không có bộ phận chung với đồng hồ của con người. Nó chỉ bao gồm ba protein gọi là KaiA, KaiB và KaiC, có hoạt động tăng giảm theo nhịp 24 giờ và hai đối tác liên kết của chúng, điều khiển quá trình dịch mã gen. Năm 2017, nhóm do LiWang và Partch dẫn đầu phát hành cấu trúc chi tiết của từng phức hợp, để lộ các nếp gấp và vòng xoắn cho phép chúng gắn vào nhau. Sau đó, nhóm đã chứng tỏ rằng họ có thể đặt các protein đồng hồ vào ống nghiệm và khiến chúng quay vòng trong nhiều ngày, thậm chí nhiều tháng.

Họ đang tập trung ghi lại chu kỳ đó được điều khiển như thế nào khi Partch nhận ra thứ mà cô đã nhìn thấy khi nghiên cứu đồng hồ của con người: sự cạnh tranh. Thẻ nhỏ nơi CRY1 liên kết với BMAL1 cũng là nơi một trong những chất kích hoạt mạnh nhất của BMAL1 liên kết. Nếu CRY1 vượt qua trình kích hoạt đó, chiếm vị trí của nó trên thẻ, đồng hồ chỉ có thể chuyển tiếp. Nó bị khóa trong quá trình này, chờ đợi từng phút và từng giờ cho đến khi liên kết của protein CRY1 phân hủy và chu kỳ của đồng hồ bắt đầu lại.

Trong đồng hồ vi khuẩn lam, Partch nhận ra, sự cạnh tranh giữa các thành phần hoạt động theo cùng một cách. Nó cũng xuất hiện trong đồng hồ sinh học của các sinh vật như giun và nấm. “Đây dường như là một nguyên lý bảo toàn trong những chiếc đồng hồ rất khác nhau,” cô nói. Cô tự hỏi liệu nó có phản ánh một sự thật sinh lý cơ bản về cách tự nhiên tạo ra những cỗ máy tiến về phía trước theo thời gian, đi theo một con đường mà chúng không thể đi chệch hướng.

Thời điểm cho sự sống trên sao Hỏa

Một bình minh nữa. Ánh sáng mặt trời chiếu xuyên qua không gian lạnh lẽo, xuống Trái đất, chiếu vào đôi mắt xanh lam của Carrie Partch. CLOCK và BMAL1 bắt đầu điệu nhảy của họ. Cô ấy đi làm. Cô đi chơi với các cậu con trai của mình, 13 và 18 tuổi. Người trẻ hơn, thích tìm hiểu sâu về hóa học trên YouTube, khăng khăng rằng họ cùng nhau xem một video cực kỳ ngớ ngẩn dài hàng giờ về cách tách vanillin khỏi găng tay cao su và biến nó thành nước sốt nóng. Cô nghĩ về những dải ruy băng và cuộn dây của protein đồng hồ. Một số người đối mặt với chẩn đoán của cô có thể quyết định đã đến lúc phải làm điều gì đó khác biệt, nhưng Partch chưa bao giờ nghĩ đến việc quay lưng lại với đồng hồ. Cô ấy muốn biết kết cục của quá nhiều câu chuyện.

Khi cô ấy tưởng tượng về một tương lai nơi chúng ta thực sự hiểu về sinh học sinh học, cô ấy hình dung ra việc biết đồng hồ của ai đó đang hoạt động vào bất kỳ thời điểm nào trong ngày. Để đáp lại lời kêu gọi đề xuất của Cơ quan Dự án Nghiên cứu Quốc phòng Tiên tiến (DARPA), cô và các đồng nghiệp đã từng mơ đến ý tưởng về một đầu dò mũi có thể đánh giá trạng thái đồng hồ của bạn, truyền dữ liệu về nó và thậm chí có thể thay đổi nó. DARPA nổi tiếng ủng hộ những đề xuất xa vời, nhưng Partch nói đùa rằng họ đã vượt qua DARPA vì họ không nhận được tiền. Cô vẫn nghĩ về tiềm năng của thiết bị đó.

Trong số tất cả các hành tinh quay tròn trong hệ mặt trời, chính hành tinh này, với ngày 24 giờ, đã định hình nên chúng ta. Vì lý do đó, có những câu hỏi quan trọng về việc con người sẽ giữ sức khỏe như thế nào nếu chúng ta cố gắng sống trên các hành tinh khác. Giống như một vòng quay vui vẻ mà vòng quay của nó có vẻ nhẹ nhàng cho đến khi bạn cố gắng thoát ra, các chu kỳ trên mặt đất đã ăn sâu vào tế bào của chúng ta có thể kéo chúng ta một cách nguy hiểm. Partch nói: “Chúng thực sự ràng buộc chúng ta với Trái đất.

Nhưng cô ấy tưởng tượng có thể điều chỉnh động lực của CLOCK, BMAL1 hoặc một trong nhiều đối tác của họ để các nhà du hành vũ trụ không bị ốm vì đồng hồ bị hỏng. Thiên nhiên mang lại nguồn cảm hứng: Một đột biến ở CRY1 được phát hiện trong phòng thí nghiệm của Michael Young tại Đại học Rockefeller đã kéo dài chu kỳ sinh học của con người thêm khoảng 40 phút, khiến những người mang nó phải chịu một chu kỳ ngủ không khớp vĩnh viễn trên Trái đất. Partch lưu ý rằng nó sẽ mang lại thời điểm hoàn hảo để sống trên sao Hỏa.

Partch nhận thấy giọng nói của cô ngày càng kém đi. Cô ấy hài lòng với bản sao giọng nói do AI tạo ra mà cô ấy có được, nhưng cô ấy vẫn cắt giảm việc xuất hiện và đi du lịch. Việc cô vắng mặt trong các cuộc họp theo giờ sinh học là điều dễ thấy đối với đồng nghiệp, những người ngưỡng mộ và bạn bè. Sinh học thời gian hiện đại được xây dựng dựa trên những đóng góp khoa học của những người đoạt giải Nobel và những người tiên phong nổi tiếng khác, đồng thời cũng dựa trên những chi tiết cấu trúc mà bà đưa ra ánh sáng. “Ở đó có một thế giới giàu có hơn nhiều,” Gardner nói. “Và Carrie Partch là người đã mang lại điều đó cho chúng tôi.”

Trong phòng khách của Partch, khi sương mù giăng ra chào đón buổi tối, cô và tôi nói về nhà văn Ursula Le Guin, người có tác phẩm hư cấu thường bận tâm đến thời gian. Trong tiểu thuyết của cô ấy Bị loại, Le Guin đã viết về việc dành thời gian cho bạn - về việc sắp xếp cuộc sống của bạn để nó đưa bạn đi theo hướng bạn đã chọn. “Vấn đề về việc làm việc với thời gian, thay vì chống lại nó,” cô viết, “Là nó không lãng phí. Kể cả nỗi đau cũng có giá trị.”

“Bạn có dành thời gian cho mình không?” Tôi hỏi.

“Đúng,” Partch nói. "Vâng tôi cũng nghĩ thế."