Điều chỉnh phản ứng miễn dịch cho các liệu pháp tế bào thành công
]. Các liệu pháp tế bào nhằm mục đích điều trị hoặc quản lý bệnh bằng cách đưa vào các tế bào sống sẽ tích hợp bên trong vật chủ để phục hồi hoặc loại bỏ các mô bị rối loạn chức năng. Chúng thường bao gồm thân cây tế bào (SC) hoặc không phải SC có nguồn gốc từ tự thân, chào- or ngoại sinh các nguồn không thay đổi hoặc biến đổi gen. Hiện nay, SC tạo máu và Tế bào thụ thể kháng nguyên khảm T (CAR-T) các liệu pháp điều trị rối loạn huyết học và ung thư là những sản phẩm chủ yếu được phê duyệt lâm sàng. Tính đến tháng 2022 năm 3000, đã có hơn XNUMX thử nghiệm lâm sàng tích cực về liệu pháp tế bào. Các thử nghiệm này chủ yếu sử dụng SC và tế bào máu (bạch cầu, hồng cầu và tiểu cầu) cho nhiều chỉ định điều trị như ung thư, rối loạn huyết học cũng như các bệnh tự miễn, tim mạch, thoái hóa và truyền nhiễm. Phân tích bối cảnh hiện tại của các thử nghiệm lâm sàng tích cực về liệu pháp tế bào được cung cấp ở nơi khác [
].
]. Sự đào thải miễn dịch của vật chủ có thể xảy ra ngay cả đối với các tế bào có nguồn gốc dị sinh với kháng nguyên bạch cầu người (HLA) phù hợp, do các alen nhỏ không khớp [
]. mang tính hệ thống ức chế miễn dịch thông qua thuốc ức chế miễn dịch thuốc được sử dụng thường xuyên để giảm thải ghép. Các phương pháp điều trị ức chế miễn dịch được phân loại là 'kích thích' (ức chế miễn dịch cường độ cao ngay sau điều trị), 'duy trì' (ức chế miễn dịch lâu dài để ngăn ngừa thải ghép mãn tính) và 'điều trị thải ghép' (dùng để điều trị thải ghép cấp tính). Các thuốc ức chế miễn dịch này bao gồm chất ức chế calcineurin (ví dụ tacrolimus và cyclosporine), corticosteroid (prednisone), kháng thể đơn dòng (ví dụ basiliximab, adalimumab và rituximab), chất ức chế inosine monophosphate dehydrogenase (mycophenolate mofetil), chất ức chế cơ học của rapamycin (mTOR) (rapamycin). ) và các kháng thể suy giảm (globulin kháng tuyến ức). Nói chung, các chất ức chế miễn dịch được dùng để nhắm mục tiêu vào tế bào T và B, đây là những tế bào chủ chốt trong quá trình đào thải miễn dịch. Tuy nhiên, ức chế miễn dịch toàn thân là điều không mong muốn do tăng nguy cơ nhiễm trùng, ung thư và tổn thương cơ quan.
]. Chúng tôi đưa ra quan điểm về các cơ hội để đẩy nhanh việc triển khai các chiến lược điều hòa miễn dịch đổi mới kết hợp với các liệu pháp tế bào nhằm đạt được thành công lâm sàng rộng rãi.
Chỉnh sửa bộ gen CRISPR-Cas9
]. Việc chỉnh sửa đặc hiệu alen của HLA-1 đa hình để thể hiện các alen HLA-C phổ biến có thể phù hợp với >90% dân số thế giới, ngoài việc loại bỏ HLA-II, còn được sử dụng để tạo ra iPSC ngăn chặn sự nhận biết của cả NK và T tế bào [
]. Ngoài ra, sự biểu hiện quá mức của các phân tử HLA-1 không đa hình như HLA-E trong tế bào gốc và tế bào tiền thân cũng có thể ức chế hoạt động ly giải tế bào NK [
,
]. Cuối cùng, iPSC đã được chỉnh sửa để đồng thời phá vỡ sự biểu hiện HLA-1 và biểu hiện quá mức CD47, một tín hiệu 'đừng ăn tôi' có tác dụng ức chế thực bào một cách hiệu quả và do đó ngăn chặn đại thực bào và đào thải cấy ghép qua trung gian tế bào NK [
]. Chúng tôi tiếp tục mở rộng về iPSC trong phần 'Liệu pháp điều hòa miễn dịch có nguồn gốc từ tế bào gốc'.
]. Những tế bào CAR-T được chỉnh sửa kép này có hiệu quả trong việc tiêu diệt bệnh bạch cầu lymphoblastic cấp tính tế bào T (T-ALL) trong cơ thể không có bằng chứng về GVHD xenogene [
]. Ngoài ra, các tế bào CAR-T được chỉnh sửa để thiếu TCR và HLA-1 làm giảm khả năng hoạt động đồng loại và GVHD liên quan đến liệu pháp tế bào với lần chỉnh sửa thứ ba đồng thời để xóa PD1 [
]. Con đường ức chế PD1 có thể làm giảm hoạt động chống ung thư qua trung gian tế bào CAR-T. Như vậy, việc loại bỏ con đường ức chế PD1 đã cải thiện hiệu quả chống ung thư.
]. Sự tiết IL-10 liên tục tại chỗ có thể làm giảm xơ hóa và bảo vệ tế bào β khỏi sự chết tế bào tiền viêm do cytokine gây ra, với tác dụng toàn thân tối thiểu lên hệ thống miễn dịch của vật chủ.
,
]. Những rủi ro này đặc biệt quan trọng cần được xem xét trong các liệu pháp tế bào được thiết kế để tránh sự nhận biết miễn dịch vì sự biến đổi ác tính của các tế bào được thiết kế có thể khiến các tế bào miễn dịch của vật chủ không cảm nhận được. Do đó, ngày càng có nhiều sự quan tâm đến việc sử dụng các công cụ chỉnh sửa gen không tạo ra DSB như trình chỉnh sửa cơ sở và trình chỉnh sửa chính, hoặc thậm chí các công cụ chỉnh sửa biểu sinh, để làm giảm khả năng miễn dịch của các liệu pháp tế bào [
].
Liệu pháp RNA cho khả năng dung nạp miễn dịch
]. Trong khi việc sử dụng siRNA hứa hẹn có thể hạ gục tạm thời HLA, có thể có lợi trong việc thúc đẩy khả năng dung nạp miễn dịch ban đầu, việc loại bỏ vĩnh viễn có thể được mong muốn hơn để cải thiện khả năng tồn tại lâu dài của liệu pháp tế bào. Phân phối lentivirus nhắm mục tiêu RNA kẹp tóc ngắn (shRNA) B2M có thể cho phép biểu hiện ổn định RNA can thiệp để đạt được sự phân hủy lâu dài hơn HLA-1. Cách tiếp cận này đã được sử dụng để tạo ra HLA-1 phá hủy tế bào, ngăn chặn CD8+ Phản ứng của tế bào T với biểu hiện HLA-1 còn sót lại ngăn chặn sự ly giải tế bào NK [
]. Nhắm mục tiêu shRNA được thể hiện ổn định B2M cũng đã được sử dụng để tạo ra các iPSC bị phân hủy HLA-1 có thể được chuyển thành megakaryocytes có khả năng tạo ra tiểu cầu sau khi truyền vào mô hình chuột để điều trị khúc xạ tiểu cầu [
].
]. Trọng tâm của các liệu pháp mRNA trong lĩnh vực này là kích hoạt và mở rộng các tế bào T điều hòa (Treg) có vai trò quan trọng trong việc ức chế miễn dịch và ngăn ngừa GVHD [
]. mã hóa mRNA cho con người IL-2 mutein được thiết kế để liên kết ưu tiên các thụ thể α (IL-2Rα) của thụ thể IL-2 trên Tregs và tránh kích hoạt tế bào T tiền viêm [
]. Việc cung cấp mRNA này đã dẫn đến việc kích hoạt và mở rộng Treg trên chuột và các mô hình linh trưởng không phải người, đồng thời làm giảm GVHD cấp tính ở chuột một cách hiệu quả. Tuy nhiên, vai trò kép của IL-2 trong việc thúc đẩy cả tế bào Tregs và tế bào T tiền viêm sẽ cần phải theo dõi cẩn thận các phản ứng của tế bào T để tránh làm trầm trọng thêm khả năng miễn dịch đối với các liệu pháp tế bào.
,
,
]. Hiện nay, việc sử dụng vắc-xin mRNA có khả năng dung nạp đã bị hạn chế ở việc tạo ra các phản ứng Treg đặc hiệu của tự kháng nguyên để ngăn ngừa khởi phát bệnh tự miễn ở mô hình chuột mắc bệnh đa xơ cứng [
]. Chúng tôi hình dung rằng mã hóa vắc-xin mRNA có khả năng dung nạp dự phòng cho HLA của người hiến tặng có thể tạo ra sự dung nạp đối với các liệu pháp tế bào không khớp với HLA qua trung gian bởi Tregs đặc hiệu HLA của người hiến tặng.
MSC
]. MCS có thể ức chế phản ứng của tế bào T dị sinh, thúc đẩy Tregs, kích hoạt sự biệt hóa DC thành tolDC, biến đại thực bào M1 tiền viêm thành kiểu hình M2 chống viêm, cũng như ức chế sự tăng sinh tế bào NK. Các đặc tính ức chế miễn dịch này của MSC đã khiến chúng trở nên hấp dẫn để phân phối mã trong các liệu pháp tế bào, bao gồm cả các đảo nhỏ (NCT02384018).
]. Sự đồng đóng gói của yếu tố hạt nhân tế bào gan-4 alpha (HNF4α) biểu hiện quá mức MSC với tế bào gan đã thúc đẩy sự phân cực đại thực bào M2 và giảm bớt tình trạng viêm trong mô hình chuột bị suy gan cấp tính [
]. Yoshida et al. cho thấy rằng các MSC tổng hợp tạo ra khả năng dung nạp miễn dịch đối với các tế bào cơ tim có nguồn gốc từ iPSC bằng cách thúc đẩy Tregs và kích hoạt CD8+ Apoptosis tế bào T [
]. Sự kết hợp giữa tế bào cơ tim có nguồn gốc từ iPSC và MSC đã mang lại chức năng tim được cải thiện trong mô hình nhồi máu cơ tim ở chuột, so với chỉ cấy ghép quần thể đơn bào [
]. Trong bối cảnh bệnh tiểu đường, việc cấy ghép MSC quanh mạch máu dây rốn của con người tuân thủ thực hành sản xuất tốt với các đảo nhỏ ở chuột mắc bệnh tiểu đường đã đạt được sự ức chế tế bào T và duy trì kiểm soát đường huyết chặt chẽ [
]. Hơn nữa, MSC được thiết kế để biểu hiện PD-L1/CTLA4-Ig (eMSC) có thể gây ức chế miễn dịch cục bộ và hỗ trợ việc cấy ghép đảo nhỏ của chuột đồng loại mà không ức chế miễn dịch toàn thân [
].
]. Chúng tôi giới thiệu người đọc đến phần 'Nhận xét kết luận và quan điểm trong tương lai, để cân nhắc về diễn giải lâm sàng.
Nhận xét kết luận và triển vọng tương lai
]. Hơn nữa, một số biện pháp can thiệp điều hòa miễn dịch cải tiến bao gồm nghiên cứu lâm sàng về phương pháp trị liệu dựa trên CRISPR-Cas9- và mRNA để giảm thiểu sự đào thải miễn dịch hoặc thúc đẩy khả năng dung nạp (NCT05210530).
Chữ viết tắt: ADSCs, tế bào gốc có nguồn gốc từ mỡ; BM-MSC, tế bào gốc trung mô tủy xương; COPD, bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính; hESC-RPE, biểu mô sắc tố võng mạc có nguồn gốc từ tế bào gốc phôi người; Ph1, Giai đoạn 1; Ph2, Giai đoạn 2; SPION, oxit sắt siêu thuận từ; thyTreg, Tregs có nguồn gốc từ tuyến ức.
], và các quy trình tiêu chuẩn hóa và kiểm soát chất lượng [
,
] (xem Câu hỏi nổi bật). Để giải quyết những thách thức này, nhiều chương trình công và tư khác nhau đã thiết lập các hướng dẫn cơ bản cho các quy trình sản xuất tốt trong ngành chế tạo sinh học. Một ví dụ có liên quan về những nỗ lực này là chương trình BioFabUSA được thành lập tại Viện Sản xuất Tái tạo Tiên tiến (ARMI). BioFabUSA là mối quan hệ đối tác công-tư bao gồm các tổ chức công nghiệp, học viện, chính phủ và phi lợi nhuận. Sự hợp tác độc đáo này tập trung vào việc định hướng các nguồn lực khoa học và kỹ thuật nhằm tạo điều kiện cho việc sản xuất các liệu pháp tế bào có thể mở rộng, nhất quán và tiết kiệm chi phí. Trong đó, những tiến bộ về robot, công nghệ thông tin, khoa học tính toán và cơ sở hạ tầng trí tuệ nhân tạo [
] sẽ là nền tảng để làm cho các liệu pháp tế bào được cá nhân hóa hơn, dễ tiếp cận hơn và giá cả phải chăng hơn. Ngoài ra, vì các liệu pháp tế bào về cơ bản là thuốc sống, nên việc nắm vững chuỗi cung ứng từ hậu cần vận chuyển và bảo quản được điều chỉnh nhiệt độ thích hợp đến rã đông và quản lý thích hợp là điều quan trọng để triển khai trên diện rộng theo cách có thể tái sản xuất.
,
].
], theo dõi không xâm lấn khả năng tồn tại và chức năng của chúng, cũng như điều chỉnh phản ứng miễn dịch đặc biệt. Ở đây, các công nghệ hình ảnh thời gian thực tiên tiến và các phương pháp quang học để điều khiển tế bào bằng cách sử dụng kích thích ánh sáng ở các bước sóng cụ thể có thể mở đường cho những khám phá mới [
].
Liệu yếu tố điều hòa miễn dịch bổ sung cho các liệu pháp tế bào, vốn đòi hỏi phải sản xuất quy mô lớn, tốn nhiều công sức với các tiêu chuẩn chất lượng nghiêm ngặt, có ảnh hưởng đến chi phí thương mại hóa và khả thi về mặt kinh tế không? Liệu chỉ riêng thao tác tế bào di truyền có cho phép trốn tránh miễn dịch ghép hoàn toàn không? Những loại thao tác gen nào là khả thi nhất đối với nhiều liệu pháp tế bào? Liệu độc tính gen tiềm ẩn do chỉnh sửa gen CRISPR-Cas9 truyền thống có thúc đẩy lĩnh vực này hướng tới các công nghệ dựa trên CRISPR mới hơn hoặc các phương pháp chỉnh sửa gen thay thế không? Liệu vắc xin có khả năng dung nạp sẽ cải thiện kết quả cấy ghép và (các) kháng nguyên đồng loại chính nào sẽ là mục tiêu tiêm chủng? Liệu liệu pháp nano và quang di truyền học có hỗ trợ tốt hơn cho việc điều tra và theo dõi quá trình điều hòa miễn dịch cục bộ không? Làm thế nào để xác định rõ hơn liệu thải ghép cấp tính là do liệu pháp tế bào hay do các yếu tố khác?
Thuật ngữ
dị sinh
tế bào hoặc mô có nguồn gốc từ người hiến tặng cùng loài.
Phản ứng miễn dịch
một phản ứng miễn dịch đối với các kháng nguyên không thuộc bản thân ('kháng nguyên dị chủng') từ các thành viên cùng loài. Phản ứng dị miễn dịch có thể dẫn đến thải ghép.
Apoptosis
một kiểu chết tế bào được lập trình dẫn đến sự tự hủy diệt của tế bào, được kích hoạt bởi sự hiện diện hoặc vắng mặt của một số kích thích nhất định.
Tự động
phản ứng miễn dịch chống lại tế bào hoặc mô của chính một cá nhân thông qua sự hiện diện của kháng thể và tế bào lympho T chống lại tự kháng nguyên.
Tự thân
các tế bào hoặc mô có nguồn gốc từ cùng một cá thể mà chúng được cấy ghép vào.
liệu pháp tế bào
tế bào sống dùng để điều trị.
Tế bào thụ thể kháng nguyên khảm T (CAR-T)
một hình thức trị liệu miễn dịch sử dụng tế bào T được biến đổi gen để có thụ thể tổng hợp liên kết với một mục tiêu cụ thể (tế bào ung thư) và làm trung gian cho sự phá hủy miễn dịch. Chúng được gọi là 'chimeric' vì cả chức năng liên kết kháng nguyên và kích hoạt tế bào T đều được kết hợp trong một thụ thể duy nhất.
Protein 9 liên quan đến lặp lại palindromic ngắn xen kẽ thường xuyên được phân cụm (CRISPR-Cas9)
một công nghệ chỉnh sửa bộ gen được điều chỉnh từ vi khuẩn có thể được sử dụng để chỉnh sửa DNA cụ thể tại các vị trí chính xác. Một phân tử RNA được thiết kế đặc biệt được sử dụng để hướng dẫn enzyme Cas9 đến trình tự DNA mục tiêu. Cas9 cắt trình tự DNA mục tiêu để loại bỏ, do đó cho phép xóa hoặc bổ sung trình tự DNA mới, tùy chỉnh. Công nghệ CRISPR-Cas9 hứa hẹn sẽ điều trị và ngăn ngừa các bệnh không thể điều trị trước đây như thoái hóa thần kinh, rối loạn di truyền hoặc di truyền, HIV và ung thư.
Đứt sợi đôi (DSB)
xảy ra khi cả hai chuỗi DNA bị phân cắt bởi các tác nhân gây hại như bức xạ ion hóa hoặc một số hóa chất.
Bệnh ghép chống lại vật chủ (GVHD)
GVHD là một biến chứng viêm toàn thân đe dọa tính mạng, có thể xảy ra sau khi cấy ghép khi các tế bào T của người hiến tặng trong cuộc cấy ghép tấn công người nhận.
Sửa chữa theo hướng tương đồng (HDR)
một cơ chế được tế bào sử dụng để sửa chữa DSB trong DNA, dựa vào trình tự DNA tương đồng, chủ yếu xảy ra trong giai đoạn G2 và S của chu kỳ tế bào.
Kháng nguyên bạch cầu người (HLA)
Gen HLA mã hóa các protein bề mặt tế bào trong MHC, đặc trưng cho từng cá thể. HLA được hệ thống miễn dịch sử dụng để phân biệt giữa cái tôi và cái không phải là cái tôi.
Đặc quyền miễn dịch
đề cập đến một số vị trí nhất định trong cơ thể được phân lập khỏi hệ thống miễn dịch, có thể dung nạp các kháng nguyên, tế bào hoặc mô lạ mà không gây ra phản ứng miễn dịch viêm có thể dẫn đến đào thải.
Dung nạp miễn dịch
hệ thống miễn dịch không đáp ứng với một kháng nguyên cụ thể hoặc một kháng nguyên đã gặp trước đó. Khả năng dung nạp cấy ghép đề cập đến việc thiếu phản ứng miễn dịch đối với các kháng nguyên từ tế bào hoặc mảnh ghép của người hiến tặng, ngăn ngừa sự đào thải miễn dịch, trong khi khả năng phản ứng với các kháng nguyên khác vẫn còn nguyên vẹn.
Thuốc ức chế miễn dịch
các tác nhân được sử dụng để ức chế hệ thống miễn dịch nhằm ngăn chặn các tế bào tấn công các tế bào của người hiến tặng, được coi là xa lạ đối với vật chủ.
Ức chế miễn dịch
ức chế hệ thống miễn dịch của cơ thể và do đó, khả năng chống lại nhiễm trùng và bệnh tật. Sự ức chế miễn dịch có thể được gây ra bởi thuốc hoặc tế bào chuyên biệt, cũng như xảy ra do tình trạng bệnh.
iPSC
các tế bào thu được bằng cách lập trình lại các tế bào trưởng thành đã biệt hóa ở giai đoạn cuối, chẳng hạn như tế bào da, thành trạng thái đa năng giống như phôi thai để được sử dụng như một nguồn không giới hạn cho mục đích điều trị. iPSC có thể được tạo ra từ các tế bào của cùng một cá nhân sẽ được cấy ghép.
mixen
cấu trúc lưỡng tính hình cầu chứa lõi kỵ nước và vỏ ưa nước. Chúng được sử dụng làm chất mang thuốc vì lớp vỏ ưa nước làm cho các mixen hòa tan trong nước, trong khi lõi kỵ nước mang tải trọng.
Microgel
Mạng 3D gồm các vi sợi polyme bao gồm các vật liệu tự nhiên hoặc tổng hợp có thể được liên kết chéo bằng các cơ chế vật lý, hóa học hoặc qua trung gian ánh sáng. Microgel là hydrogel có kích thước hạt lớn hơn 100 nm và nhỏ hơn 100 μm. Microgel được sử dụng trong các ứng dụng y sinh như phân phối thuốc, y học tái tạo và kỹ thuật mô. Ví dụ, microgel có thể được sử dụng để đóng gói thuốc và được thiết kế để phồng lên hoặc phân hủy để đáp ứng với các kích thích như nhiệt độ, pH và ánh sáng để giải phóng thuốc.
Tế bào giết người tự nhiên (NK)
Tế bào lympho gây độc tế bào của hệ thống miễn dịch bẩm sinh, là những tế bào phản ứng sớm với các tế bào bị nhiễm bệnh hoặc ung thư. Những tế bào này đóng vai trò trung tâm trong việc điều chỉnh các phản ứng miễn dịch.
Kết nối cuối không tương đồng (NHEJ)
con đường chính để sửa chữa DSB DNA, bao gồm việc thắt các sợi bị đứt trong suốt chu kỳ tế bào. NHEJ có khả năng sửa chữa cao hơn và nhanh hơn HDR và không cần mẫu sửa chữa.
RNAi
RNAi là một quá trình kích hoạt sự ức chế biểu hiện gen theo trình tự cụ thể bằng cách sử dụng RNA chuỗi kép, thông qua ức chế dịch mã hoặc phiên mã.
Tế bào gốc (SC)
tế bào có khả năng tự làm mới và biệt hóa thành các loại tế bào chuyên biệt khác nhau. SC có thể lan truyền vô thời hạn và do đó là nguồn không giới hạn để thay thế các mô bị mất hoặc bị bệnh.
Xenogen
tế bào hoặc mô có nguồn gốc từ người hiến tặng từ một loài khác.
- Phân phối nội dung và PR được hỗ trợ bởi SEO. Được khuếch đại ngay hôm nay.
- Platoblockchain. Web3 Metaverse Intelligence. Khuếch đại kiến thức. Truy cập Tại đây.
- nguồn: https://www.cell.com/trends/biotechnology/fulltext/S0167-7799(22)00305-5?rss=yes