Chứng loạn dưỡng cơ Duchenne (DMD) là một tình trạng hiếm gặp thường được điều trị bằng steroid để kiểm soát các triệu chứng vì các nhà khoa học vẫn chưa tìm ra cách chữa trị. Tuy nhiên, liệu pháp gen đầu tiên điều trị căn bệnh này sẽ mở ra cánh cửa cho những nghiên cứu trị liệu tiếp theo. Khi chúng ta kỷ niệm Ngày Nhận thức Duchenne Thế giới vào ngày 7 tháng XNUMX, chúng ta hãy xem xét những tiến bộ gần đây đã đạt được trong lĩnh vực này.

Ước tính cứ 5000 trẻ thì có một trẻ bị ảnh hưởng, hầu hết đều là nam giới khi sinh (AMAB), chứng loạn dưỡng cơ Duchenne dẫn đến yếu cơ. Trẻ sơ sinh được chẩn đoán mắc bệnh thường gặp khó khăn khi leo cầu thang, chạy nhảy và các triệu chứng có xu hướng ngày càng nặng hơn. Căn bệnh này cũng liên quan đến bệnh cơ tim – một tình trạng suy nhược ảnh hưởng đến cơ tim, khiến tim khó bơm máu và có thể dẫn đến suy tim – khó thở và chậm phát triển.

Căn bệnh này là do đột biến gen, dẫn đến một loại protein gọi là dystrophin - cần thiết cho các tế bào cơ phát triển - không còn được sản xuất nữa và do đó, các tế bào cơ sẽ chết. Là một bệnh rối loạn liên kết với nhiễm sắc thể X – nghĩa là đột biến gen dystrophin nằm trên nhiễm sắc thể X – trẻ em AMAB mang đột biến sẽ bị ảnh hưởng bởi bệnh. Trong khi đó, vì trẻ em được sinh ra là nữ (AFAB) có hai nhiễm sắc thể X nên nếu chỉ một trong hai nhiễm sắc thể có đột biến thì chúng sẽ là người mang mầm bệnh vì DMD là một tình trạng lặn - trong đó cả hai nhiễm sắc thể đều phải có gen bị lỗi. Vẫn, 30% trường hợp xảy ra tự phát, và không được kế thừa.

Liệu pháp gen có thể cứu sống bệnh nhân DMD?

ELEVIDYS của Sarepta Therapeutics có trụ sở tại Hoa Kỳ nhằm mục đích nhắm vào nguyên nhân gốc rễ của DMD, đột biến gen. Bằng cách cung cấp một gen mã hóa một dạng dystrophin thay thế, được gọi là ELEVIDYS micro-dystrophin, các tế bào cơ có thể tiếp tục phát triển bình thường. Để đảm bảo gen được chuyển đến tế bào một cách an toàn, vật liệu di truyền được đóng gói trong vectơ virus liên quan đến adeno (AAV) – một vectơ phổ biến được sử dụng trong chuyển gen – và được vận chuyển. 

Thành công của nó trong các thử nghiệm lâm sàng đã dẫn đến Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) ủng hộ thuốc, dành cho bệnh nhân DMD vẫn có thể đi lại (bệnh nhân cấp cứu), vào tháng Sáu. Hai nghiên cứu cho thấy thuốc có hiệu quả, đồng thời quan sát thấy các phản ứng bất lợi như sốt, buồn nôn và số lượng tiểu cầu trong máu thấp. Mặc dù nó có thể được dùng cho những người có đột biến gen dystrophin nhưng nó không thể được dùng cho những bệnh nhân mắc bệnh DMD bị thiếu gen.

Jerry Mendell, nhà thần kinh nhi khoa và nhà nghiên cứu chính tại Trung tâm Trị liệu Gen tại Bệnh viện Nhi đồng Toàn quốc cho biết: “Dchenne là một căn bệnh thoái hóa, tiến triển không ngừng, cướp đi chức năng cơ của trẻ em. “Sự gia tăng biểu hiện dystrophin của ELEVIDYS và các kết quả chức năng mà chúng tôi thấy có thể tạo ra sự khác biệt trong cuộc sống của bệnh nhân.”

Doug Ingram, chủ tịch và giám đốc điều hành của Sarepta Therapeutics, giải thích trong một thông cáo báo chí rằng một thử nghiệm xác nhận vẫn chưa đạt được kết quả tốt và sẽ được công bố vào cuối năm nay.

“Sự chấp thuận của ELEVIDYS là một bước ngoặt trong việc điều trị Duchenne. ELEVIDYS là liệu pháp gen đầu tiên và duy nhất được phê duyệt cho Duchenne, và sự chấp thuận này đưa chúng tôi đến gần hơn với mục tiêu đưa ra một phương pháp điều trị có khả năng thay đổi quỹ đạo của căn bệnh thoái hóa này,” Ingram cho biết. “Khi chúng tôi chuẩn bị ra mắt ELEVIDYS, chúng tôi nên ghi nhận và tôn vinh hàng thập kỷ cống hiến và làm việc của cộng đồng bệnh nhân, gia đình, bác sĩ lâm sàng và đồng nghiệp Sarepta của chúng tôi để đạt được sự chấp thuận ngày hôm nay.”

Một phương pháp chữa bệnh đang được thực hiện?

Hơn nữa, trong một loạt tin tức đáng mừng, UC Davis Health ở Mỹ cũng đang tăng cường nghiên cứu liệu pháp gen, nhưng lần này là với hy vọng tìm ra phương pháp chữa trị. Trong nỗ lực ngăn chặn đột biến, các nhà khoa học đang phát triển một liệu pháp chỉnh sửa gen có thể cho phép người mang thai sinh ra những đứa trẻ không mắc bệnh. Công nghệ của họ, Cure DMD, đang được thiết kế để chỉnh sửa các gen mã hóa dystrophin trong tim, cơ hoành và cơ tứ chi của thai nhi, đồng thời điều chỉnh các đột biến. Liệu pháp này sẽ được thực hiện bằng hạt nano lipid – một phương pháp phân phối không dùng virus – sẽ được tiêm vào tử cung. Theo Aijun Wang, nhà nghiên cứu và giáo sư tại UC Davis, vì chỉnh sửa gen thường là một biện pháp khắc phục vĩnh viễn nên nếu thực hiện đúng cách, nó có thể ngăn chặn căn bệnh này xảy ra hoàn toàn. 

Giờ đây, các nhà nghiên cứu tại trường đại học đang hướng tới việc thử nghiệm tính an toàn của liệu pháp này trên mô hình chuột cũng như các tế bào thu được từ bệnh nhân mắc bệnh DMD.

Liệu pháp tiên phong được coi là một bước đột phá

Gần đây hơn, NS Pharma, có trụ sở tại New Jersey, Mỹ, đã cấp Chỉ định Liệu pháp Đột phá của FDA - sự chấp thuận dành cho các loại thuốc điều trị các tình trạng đe dọa tính mạng - đối với loại thuốc nghiên cứu của họ. Điều này xảy ra sau khi cuộc thử nghiệm đầu tiên trên người của loại thuốc này được tổ chức tại Nhật Bản, đã thu hút sự chú ý. Thuốc NS-065/NCNP-01, là một nucleotide antisense tuân theo cơ chế gọi là bỏ qua exon. 

Trong trường hợp bệnh loạn dưỡng cơ Duchenne, đột biến thường là do thiếu các mảng gen mã hóa dystrophin. Những miếng vá này là những bit mã hóa cho protein, được gọi là exon. Khi một exon bị xóa, điều này sẽ phá vỡ tính liên tục của chuỗi exon trong gen. Đây là lúc liệu pháp exon có thể phát huy tác dụng. Bằng cách hướng một nucleotide antisense – một đoạn DNA nhỏ – như thuốc của NS Pharma, đến vùng bị ngắt kết nối, nó có thể giúp che giấu exon cần được bỏ qua, để phần còn lại của gen được ghép lại với nhau . 

Áp dụng cơ chế này cho hầu hết tất cả các loại thuốc DMD tiềm năng của mình – hầu hết đều đang ở giai đoạn tiền lâm sàng – NS Pharma chuẩn bị bắt đầu thử nghiệm giai đoạn hai NS-065/NCNP-01 tại Hoa Kỳ và Nhật Bản – giai đoạn sau do công ty mẹ thực hiện Nippon Shinyaku – và chỉ có thời gian mới biết được nó sẽ thành công như thế nào. 

Nghiên cứu DMD: những thử thách và đau khổ trong quá khứ

Tuy nhiên, loạt đột phá về thuốc DMD này mới xuất hiện khá gần đây. Với việc các công ty dược phẩm đa quốc gia Pfizer và Roche đã từ bỏ các ứng cử viên thuốc ức chế myostatin và kháng thể đơn dòng pamrevlumab của công ty dược phẩm sinh học Mỹ FibroGen không vượt qua được các thử nghiệm lâm sàng về bệnh DMD, các tai ương lâm sàng đã hạn chế các lựa chọn điều trị cho tình trạng này.

Và, trong khi liệu pháp steroid được coi là tiêu chuẩn chăm sóc duy nhất, điều này trái ngược lại, dẫn đến các tác dụng phụ như yếu cơ, thì lại có rất ít phương pháp điều trị DMD.

Yiannis Kiachopoulos, Giám đốc điều hành và đồng sáng lập của Causaly, một nền tảng khám phá thuốc dựa trên trí tuệ nhân tạo (AI) giải thích rằng điều này là do DMD, một căn bệnh hiếm gặp, ảnh hưởng đến dân số nhỏ hơn nhiều so với nhiều bệnh khác, khiến việc khám phá thuốc trở nên đặc biệt thách thức.

“Khi có ít ứng cử viên mắc chứng loạn dưỡng cơ, điều đó có thể làm phức tạp việc phát triển các liệu pháp nhắm mục tiêu và các thử nghiệm lâm sàng tiếp theo. Chưa kể, đó là một quá trình tốn kém: trung bình phải mất tới 2 năm và XNUMX tỷ USD cho mỗi loại thuốc đưa ra thị trường, và cả hai yếu tố này chỉ tăng lên đối với những căn bệnh hiếm gặp và có ít giải pháp”, Kiachopoulos nói.

AI: một công cụ khám phá thuốc để giải quyết những thách thức nghiên cứu bệnh hiếm gặp

Nhưng AI có thể giúp vượt qua những thách thức này theo Kiachopoulos, bằng cách giúp đỡ các nhà nghiên cứu đang tìm cách xác định các dấu ấn sinh học mới để dự đoán phản ứng điều trị. Một nhiệm vụ có thể mất hàng tháng, hàng năm nhưng có thể được thực hiện gần như ngay lập tức thông qua học máy.  

Kiachopoulos cho biết: “Các nhà khoa học đã dựa vào các phương pháp nghiên cứu lỗi thời trong nhiều thập kỷ, tùy thuộc vào việc tìm kiếm thủ công thông qua cơ sở dữ liệu để tìm ra dữ liệu lịch sử và nghiên cứu liên quan”. “Quá trình này mất nhiều thời gian và cũng có thể dẫn đến sai lệch trong nghiên cứu hoặc dựa vào tài liệu cụ thể có vẻ là thông tin phù hợp nhất nhưng họ thường có thể bỏ lỡ nghiên cứu quan trọng phù hợp hơn với mục tiêu của họ. Ví dụ: sử dụng PubMed để tìm kiếm 'dấu ấn sinh học Bệnh loạn dưỡng cơ Duchenne' đã tiết lộ hơn 800 tài liệu trên 87 trang, có thể mất hàng tuần để đọc.” 

Kiachopoulos tiết lộ rằng hơn 500 dấu ấn sinh học của bệnh DMD đã được xác định ngay sau khi chạy dữ liệu trên nền tảng AI của mình. Hơn nữa, điều này đã được ủng hộ bởi khoảng 2500 nghiên cứu, không giống như tìm kiếm 'dấu ấn sinh học Bệnh loạn dưỡng cơ Duchenne' trên PubMed đã được Kiachopoulos đề cập, người đã chỉ ra sự thiên vị trong từ khóa thông thường.

Kiachopoulos cho biết: “Thành kiến ​​trong nghiên cứu có thể dẫn đến các giai đoạn tiền lâm sàng và hậu lâm sàng thất bại, buộc mọi người phải quay lại bàn vẽ để bắt đầu lại”. 

“Khi các nhà khoa học có được thông tin tốt nhất trước mắt, họ có thể xây dựng các giả thuyết có nhiều khả năng thành công hơn trong giai đoạn thử nghiệm tiếp theo - điều đó có nghĩa là các giải pháp mở rộng cho bệnh DMD và chi tiêu ít tiền hơn cho các thử nghiệm thất bại… Điều này rất quan trọng cho các bệnh hiếm gặp từ chứng loạn dưỡng cơ đến bệnh Huntington đến bệnh xơ nang, nơi các giải pháp hiện tại là tối thiểu và các bệnh nhân tương lai đang hy vọng có nhiều lựa chọn hơn trong tương lai gần.”

Với công nghệ máy học ngày càng phát triển trong lĩnh vực chăm sóc sức khỏe, nó diễn ra như thế nào đẩy mạnh chẩn đoán ung thư vú, nó có thể thay đổi cuộc chơi cho nghiên cứu DMD. Và với những sự kiện đầy hứa hẹn gần đây, chẳng hạn như trong lĩnh vực liệu pháp gen, cuối cùng chúng ta có thể thấy được thành quả của nghiên cứu trị liệu vốn đã phải chờ đợi từ lâu.