Trong một đánh giá gần đây được công bố trên tạp chí Natures Truyền tín hiệu và liệu pháp nhắm mục tiêu Journal, một nhóm tác giả đã khám phá các chiến lược hiện tại và tương lai trong việc thiết kế các loại thuốc nano ung thư nhắm mục tiêu mô, tế bào và cơ quan khối u, nhấn mạnh những tiến bộ mới nhất trong công nghệ nhắm mục tiêu phân cấp để tối đa hóa hiệu quả điều trị đồng thời giảm thiểu độc tính ngoài mục tiêu.

Học: Thuốc nano trong điều trị ung thư. Tín dụng hình ảnh: fizkes/Shutterstock.com

Tiểu sử

Ung thư là kẻ giết người hàng đầu toàn cầu, với 19.3 triệu ca mắc mới và gần 10 triệu ca tử vong vào năm 2020. Khi lối sống và các yếu tố môi trường thay đổi, các ca ung thư có thể sẽ gia tăng trong hai thập kỷ tới. Các phương pháp điều trị truyền thống, bao gồm phẫu thuật và hóa trị, còn hạn chế, đặc biệt đối với các trường hợp nặng.

Mặc dù đầy hứa hẹn, các liệu pháp miễn dịch mang lại phản ứng hạn chế cho bệnh nhân và có thể gây ra các tác dụng phụ nghiêm trọng. Do đó, có một sự thúc đẩy mạnh mẽ đối với các hệ thống phân phối thuốc dành riêng cho khối u.

Nghiên cứu y học nano ung thư đã được mở rộng trong 30 năm qua, giới thiệu các liệu pháp dựa trên hạt nano.

Hơn 15 loại thuốc nano ung thư đã được phê duyệt trên toàn thế giới, với nhiều thử nghiệm hơn nữa. Những thuốc nano này nhằm mục đích đưa thuốc chính xác đến các vị trí khối u, giảm thiểu tác dụng phụ và tối đa hóa hiệu quả điều trị. Tuy nhiên, việc thiết kế một sóng mang nano hiệu quả toàn cầu vẫn còn nhiều thách thức do các yêu cầu khác nhau ở các giai đoạn nhắm mục tiêu khác nhau.

Chiến lược nhắm mục tiêu mô khối u

Hiệu ứng tăng cường tính thấm và lưu giữ (EPR) được phát hiện bởi Matsumura và Maeda vào năm 1986, nhấn mạnh nguyên tắc các hạt nano xâm nhập vào các mô khối u do các mạch máu bất thường.

Để nhắm mục tiêu EPR hiệu quả, các hạt nano phải có kích thước 50-150 nm với điện tích trung tính hoặc hơi âm. Tuy nhiên, hiệu ứng EPR khác nhau giữa các khối u và bệnh nhân, với các yếu tố như vị trí và giai đoạn khối u ảnh hưởng đến hiệu quả của nó.

Nhắm mục tiêu mạch máu khối u nhằm mục đích phá hủy các mạch máu của khối u. Nó dựa trên ba protein chính: thụ thể yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu 2 (VEGFR2), tích hợp alpha-v beta-3 (αvβ3) và cụm biệt hóa (CD105) có trong mạch máu khối u.

Chẳng hạn, các hạt nano nhắm mục tiêu VEGFR2 cho thấy khả năng vận chuyển thuốc được cải thiện, trong khi các tích hợp αvβ3 và CD105 đưa ra các chiến lược nhắm mục tiêu hiệu quả khác.

Nhắm mục tiêu qua trung gian tế bào sử dụng các tế bào như bạch cầu hoặc tế bào gốc làm phương tiện vận chuyển hạt nano. Với khả năng nhắm mục tiêu khối u tự nhiên của chúng, những tế bào này có thể đưa các tác nhân trị liệu đến các vị trí khối u một cách hiệu quả.

Thuốc nano tập trung phân phối tại chỗ trong các khối u; nó tăng cường phân phối thuốc trong khi giảm thiểu tác dụng phụ. Các kỹ thuật như tiêm trực tiếp vào khối u, cấy ghép phẫu thuật, và trên trang web phun đảm bảo kéo dài sự hiện diện của thuốc trong khối u.

Chiến lược nhắm mục tiêu tế bào khối u

Để nhắm trực tiếp vào các tế bào khối u, các hạt nano có thể được sửa đổi bằng các phối tử như kháng thể, protein và peptide liên kết đặc biệt với các thụ thể trên tế bào khối u.

Kháng thể đơn dòng (mAbs) đã cho thấy hiệu quả trong liệu pháp điều trị khối u đích. Ngoài ra, các mảnh kháng thể như mảnh Fab có thể giúp thâm nhập khối u tốt hơn.

Các protein như transferrin (Tf) được khai thác để nhắm mục tiêu do độ chính xác của chúng. Ví dụ, các hạt nano được truyền Tf có thể nhắm mục tiêu vào các tế bào khối u giàu thụ thể transferrin. Các chuỗi axit amin ngắn được gọi là peptide có thể đưa các hạt nano đến các khối u một cách hiệu quả.

Ví dụ, RGD Peptide đã cho thấy tiềm năng đáng kể trong việc giảm sự phát triển và di căn của khối u.

Carbohydrate là các phân tử tương thích sinh học có thể được sử dụng làm tác nhân nhắm mục tiêu. Các ví dụ bao gồm các thụ thể mannose, galectin và selectin, mang lại tiềm năng trong liệu pháp nhắm mục tiêu khối u.

Các phân tử nhỏ như axit folic (FA) và biotin đã cho thấy nhiều hứa hẹn trong liệu pháp điều trị khối u đích. Ví dụ, FA đã được sử dụng hiệu quả trong điều trị ung thư vú.

Sử dụng màng từ các tế bào như hồng cầu (RBC), tiểu cầu và bạch cầu (WBC) để phủ lên các hạt nano có thể tăng cường nhắm mục tiêu khối u. Ví dụ, các hạt nano phủ bạch cầu đã cho thấy kết quả đầy hứa hẹn trong các mô hình ung thư khác nhau.

Phủ các hạt nano với màng tế bào ung thư có thể làm tăng sự hấp thu của tế bào nguồn. Các hạt nano được phủ này có hiệu quả trong việc nhắm mục tiêu các khối u nguyên phát và di căn. Với tính hướng khối u của chúng, các tế bào gốc đã dẫn đến sự phát triển của các hạt nano phủ màng tế bào gốc để phân phối thuốc theo mục tiêu.

Chiến lược nhắm mục tiêu Organelle

Nhân của tế bào nhân chuẩn, chứa vật liệu di truyền, cũng có thể là mục tiêu vận chuyển thuốc, mở ra con đường điều trị chính xác ở cấp độ tế bào.

Các phương pháp tiếp cận khác nhau, chẳng hạn như tín hiệu/trình tự nhắm mục tiêu ty thể và peptide thâm nhập ty thể, đã được sử dụng để chức năng hóa các chất mang nano để vận chuyển thuốc hiệu quả đến ty thể, giúp cải thiện kết quả điều trị và giảm tác dụng phụ trong các nghiên cứu tiền lâm sàng.

Triphenylphosphonium (TPP) là một cation ưa béo có thể tích lũy có chọn lọc trong ty thể do tương tác của nó với màng ty thể tích điện âm. Nó đã được sử dụng rộng rãi để nhắm mục tiêu các phân tử nhỏ và hạt nano khác nhau đến ty thể cho mục đích điều trị.

Dequalinium (DQA) tự lắp ráp thành DQAsomes, ưu tiên tích lũy trong ty thể thông qua các tương tác tĩnh điện. Chức năng hóa DQAsomes với các gốc khác, chẳng hạn như dioleoyl trimethylammonium propane (DOTAP) và dioleoyl phosphatidylethanolamine (DOPE), đã được chứng minh là tăng cường chuyển đổi gen nhắm mục tiêu ty thể và cải thiện hiệu quả của điều trị chống ung thư.

MITO-Porter có thể tạo điều kiện thuận lợi cho sự hấp thu tế bào, thoát khỏi nội nhũ và tích lũy trong ty thể. Nó đã được sử dụng để cung cấp các phương pháp trị liệu, chẳng hạn như gentamicin và doxorubicin, đến ty thể, dẫn đến phản ứng chống khối u mạnh và cải thiện kết quả điều trị.

Hệ thống endo/lysosome là một ngăn tế bào quan trọng để sắp xếp, phân hủy và truyền tín hiệu. Các hạt nano đã được thiết kế để nhắm mục tiêu endo/lysosome thông qua endocytosis, cho phép vận chuyển hàng hóa trị liệu theo không gian.

Các peptide phân loại lysosomal (LSP) đã được sử dụng để đảm bảo phân phối cuối cùng của hạt nano tới lysosome, tạo điều kiện cho việc nhắm mục tiêu lysosomal hiệu quả và nâng cao hiệu quả chống ung thư.

Thực hiện tuần tự các phương pháp nhắm mục tiêu khối u nhiều giai đoạn

Những tiến bộ trong hệ thống phân phối thuốc nano nhắm mục tiêu khối u đã được thực hiện, nhưng các đặc tính hóa lý cố định cản trở việc nhắm mục tiêu tối ưu ở các giai đoạn khối u khác nhau. Các chiến lược đáp ứng kích thích, sử dụng các kích thích nội sinh hoặc ngoại sinh, cho phép tích hợp động nhắm mục tiêu khối u nhiều giai đoạn.

Điều này đạt được sự tích tụ khối u cao, thâm nhập sâu, nội hóa tế bào và định vị chính xác các cơ quan.

Các nhà nghiên cứu đã phát triển các hạt nano phân cụm đáp ứng kích thích, iCluster, co lại từ ~100 nm đến ~5 nm trong môi trường khối u có tính axit, cho phép thâm nhập sâu và nâng cao hiệu quả chống khối u.

Các hạt nano iCluster có thể thu nhỏ kích thước đã ức chế hiệu quả sự di căn của khối u, cho thấy khả năng sống sót được cải thiện trong mô hình di căn ung thư biểu mô tuyến vú của chuột. Các enzym như matrix metallicoproteinase-2 (MMP-2) và hyaluronidase (Haase), được biểu hiện cao trong các khối u, cũng kích hoạt quá trình giảm kích thước của các hạt nano, tăng cường khả năng thâm nhập và phân phối thuốc trong khối u.

Các hạt nano có thể chuyển đổi điện tích với các phần anion ở pH sinh lý và điện tích dương tại vị trí khối u thúc đẩy quá trình nội hóa tế bào và tăng cường tác dụng chống ung thư. MMP trong vi môi trường khối u cũng có thể kích hoạt chuyển đổi điện tích, cải thiện sự tương tác và hấp thu tế bào của các hạt nano.

Chiến lược này đã được sử dụng để tăng cường khả năng nhắm mục tiêu vào mô và ty thể của các chất mang nano.

Chiến lược “khử PEGylation” phơi bày các phối tử ẩn bằng cách tách lớp polyetylen glycol corona tại vị trí khối u, tăng cường phân phối và nhắm mục tiêu thuốc.

Cơ chế “bật lên” được sử dụng trong đó các phối tử được chôn trong các hạt nano ở độ pH sinh lý nhưng tiếp xúc trong môi trường khối u có tính axit, thúc đẩy quá trình vận chuyển thuốc và nội hóa tế bào. Những chiến lược này đã cho thấy hiệu quả điều trị được cải thiện trong các mô hình khối u khác nhau.

• Phân phối nội dung và PR được hỗ trợ bởi SEO. Được khuếch đại ngay hôm nay.
• PlatoData.Network Vertical Generative Ai. Trao quyền cho chính mình. Truy cập Tại đây.
• PlatoAiStream. Thông minh Web3. Kiến thức khuếch đại. Truy cập Tại đây.
• Trung tâmESG. Ô tô / Xe điện, Than đá, công nghệ sạch, Năng lượng, Môi trường Hệ mặt trời, Quản lý chất thải. Truy cập Tại đây.
• BlockOffsets. Hiện đại hóa quyền sở hữu bù đắp môi trường. Truy cập Tại đây.
• nguồn: https://www.news-medical.net/news/20230809/Nanotechnologys-triple-threat-Advancing-precision-cancer-treatment.aspx