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エーザイ：AD /PD2022年次総会で発表されたレカネマブに関する最新の調査結果
XNUMXつの主要なシンポジウムのプレゼンテーションでは、レカネマブの臨床効果データ、全体的なアミロイド関連画像異常（ARIA）率、臨床転帰とのバイオマーカーの関係、潜在的な投薬計画、および投与が、早期ADの人々にどのように役立つ可能性があるかを探りました。
1.アミロイドカスケードの科学とレカネマブの明確な作用機序（MoA）
--BioArcticのLarsLannfelt教授は、アミロイドカスケードの科学と、他のXNUMXつの臨床抗体、アデュカヌマブとガンテネルマブの特許取得済みの配列から作成された抗体に対するレカネマブの明確な結合プロファイルを評価する研究を発表しました。 XNUMXつの抗体はAbeta種に対して異なる結合プロファイルを持っています。 XNUMXつの抗体はすべてフィブリルに結合しますが、選択性は異なります。 レカネマブは最強の安部田結合剤であり、プロトフィブリルを好みます。 レカネマブの結合プロファイルは、臨床転帰と安全性の特徴についての理解を深めるために重要です。 BioArcticは、AD治療薬の開発と商品化に関して、エーザイと長期にわたる協力関係を築いてきました。
2.初期ADにおけるレカネマブフェーズ2b（試験201）試験および非盲検延長（OLE）の主要な試験デザインの側面と臨床転帰
-革新的なベイズ適応ランダム化設計と投与レジメン-OLEを使用した調査結果-調査201（エーザイがAlz Res Therapy 13; 21で公開）は、盲検化された18か月の調査として前向きに設計されました。 開発プログラムを加速するために、エーザイは、12か月の治療期間の終わりに、事前に指定された従来の分析に加えて、事前に指定された18か月のベイズの主要エンドポイントを持つベイズ適応デザインを使用しました。 OLEは、レカネマブの長期的な安全性と忍容性、および治療歴のない患者（コア研究中にプラセボを投与された患者）と以前に治療を受けた患者を対象に、治療の12か月にわたるアミロイドPETに対するレカネマブの効果を評価しました。レカネマブ。コアフェーズ（3か月および6か月）よりも早い時点（12か月および18か月）を含みます。 エーザイの研究デザインは、XNUMX年間の疾患の軌跡にわたってレカネマブを停止および再開することのバイオマーカーと臨床効果を調査する機会を提供しました。
-迅速かつ完全なアミロイドクリアランスは臨床的利益と相関します-広範囲の用量にわたるベイズ研究デザインを使用することにより、研究者は最も効果的な用量である10 mg / kgを隔週で効率的かつ効果的に特定し、迅速かつ完全なアミロイドクリアランスを生み出すことができました。および潜在的な臨床効果。 OLEの治療歴のない約12人の患者（コア研究でプラセボを投与された患者）のうち、PET画像で測定した場合、40％以上が早くも3か月でアミロイド陰性であり、80％以上が12か月までにアミロイド陰性でした。 （視覚的読み取り）（1）OLEの結果は、PET画像（視覚的読み取り）で測定した場合、65％が12か月でアミロイド陰性であり（1）、参加者の81％が18か月でアミロイド陰性であったコアフェーズの結果と一致しています。 161mg/kgの隔週用量で治療された10人の被験者において。 コア研究でレカネマブを投与された患者のアミロイドの強力な減少は、ギャップ期間にわたって治療を中止している間も維持されました。 OLEの参加者が少ないにもかかわらず、調査結果はコア研究の結果を確認するのに役立ちます。レカネマブは脳からアミロイド斑を迅速かつ完全に除去しました。 研究201は、ADCOMSに基づくレカネマブの最も効果的な用量として隔週で10 mg/kgを確立しました。 レカネマブは、治療の初日に10mg / kgで投与される可能性があり、滴定なしで隔週間隔で継続することができます。
ARIAの発生率、頻度、重大度、およびモデリング
ARIA-Eは、アミロイド低下療法の重要な有害事象であり、治療中の監視と管理に不可欠です。
201コアARIA-Eレートの調査
ARIA-Eは、10 mg / kgを隔週で投与された対立遺伝子グループで次の割合で観察されました：全体的なApoE4保因者14.3％（7/49）、ApoE4保因者ホモ接合50.0％（5/10）、ApoE4保因者ヘテロ接合5.1％（2/39 ）およびApoE4非キャリア8.0％（9/112）。 コア研究における全体的なARIA-E率は、プラセボ患者の9.9％（16/161）と比較して、隔週でレカネマブ10 mg / kgで治療された患者の0.8％（2/245）でした。
201OLEARIA-Eレートの調査
Study10Coreの201mg/ kg隔週グループではApoEキャリアが過小評価されていましたが、Study 201 OLEに参加したすべての参加者（そのうち69.4％はApoE4キャリア）は隔週で10 mg / kgで治療され、ARIA率はコアスタディ。 コア研究でプラセボを投与された10人の参加者がOLEに参加しました。 ARIA-Eは、OLEで隔週に4 mg / kgで新たに治療された対立遺伝子グループで次の割合で観察されました：全体的なApoE12.9保因者4％（31/4）、ApE25.0保因者ホモ接合1％（4/4）、ApoE11.1保因者ヘテロ接合3 ％（27/4）およびApoE0.0負の0％（14/4）。 OLE研究では、全体的なARIA-E率は次のとおりでした：ApoE10.4キャリア13％（125/4）、ApoE14.3キャリアホモ接合4％（28/4）、ApoE9.3キャリアヘテロ接合9％（97/4）およびApoE1.8非キャリア1％（55/XNUMX）。
201コアおよびOLEプールされたARIA-Eレートの調査
コアおよびOLEでは、ARIA-Eは、10 mg / kgを隔週で投与された対立遺伝子グループで次の割合で観察されました：ApoE4保因者13.8％（11/80）、ApoE4保因者ホモ接合42.9％（6/14）、ApoE4保因者ヘテロ接合7.6％（5/66）およびApoE非保因者7.1％（9/126）。 全体的なARIA-E率は、レカネマブ9.7 mg / kgを隔週で投与された患者の20％（206/10）でした。
ARIA-Eは頻度と重大度を評価します
コア研究とOLEでは、ARIA-Eイベントの大部分は治療の最初の3か月以内に発生し（75％[12/16]）、発症から4か月以内に解決しました。 大多数の患者にとって、X線写真の重症度は軽度または中等度でした。 重度のX線写真の重症度は患者の1.2％（2/161）で報告されました。 ARIA-Eの大部分は無症候性でした。 症候性のARIA-Eが患者の1.9％（3/161）で報告されました。 ARIA-Eに関連して報告された症状には、頭痛、視覚障害、錯乱、失語症が含まれていました。 これまで、コア研究およびOLEで発作に関連したARIA-Eの症例がXNUMX件ありました。
APOE4のARIA-EとCmaxの予測および観察された曝露反応モデル
PK / PD曝露-ARIA-Eモデルは、すべての線量からのデータを利用したコア研究から開発され、ARIA-Eが主にCmaxによって駆動されることを示しました。 ApoE4遺伝子型は、モデルの重要な共変量です。 PK / PDモデルは、対立遺伝子グループによるコア研究で、10 mg / kgの隔週用量でCmaxによってARIA-Eを次のように予測しました：ApoE4保因者ホモ接合22.5％、ApoE4保因者ヘテロ接合6.8％、ApoE4非保因者5.4％。 コア研究でCmaxによってARIA-Eを予測するモデリングに加えて、OLEで観察されたARIA-Eを確認しました。 ApoE4ホモ接合患者のデータセットが少ないことを考えると、これはエーザイの第3相ClarityAD臨床試験で評価されます。
ARIA-Hレート
コア研究では、発生率は、ApoE4 ヘテロ接合性キャリアおよび非キャリアよりも ApoE4 ホモ接合性キャリアで高かった。 ARIA-H は、プラセボ患者の 6.2% (10/161) と比較して、隔週でレカネマブ 10 mg/kg で治療された患者の 4.9% (12/245) で観察されました。 ARIA-H の割合は、ApoE4 非キャリア (12.2% [6/49] 対 プラセボ 5.2% [ 9/174]）。 微小出血または表在性鉄沈着症のすべての患者は無症候性でした。 症候性脳出血の報告が 4 件あります。 これらのデータは仮説を立てるものであり、Clarity AD でさらに評価されます。
3.フェーズ2b（研究201）レカネマブ早期AD研究バイオマーカーの結果、臨床転帰との相関および潜在的な頻度の低い維持投与
-Abeta42 / 40およびP-Tau181は、AD進行の連続的な変化を示す血漿バイオマーカーです。 レカネマブは、アミロイド斑の減少が可溶性アミロイドとP-タウに関連しているため、これらの血漿バイオマーカーに影響を及ぼします。 レカネマブは、アミロイド斑の用量および時間依存性の減少を示し、血漿Abeta42/40の増加と血漿P-Tau181の減少を相関させます。 血漿Abeta42/40およびP-Tau18の変化は、ベースラインの臨床認知症評価尺度ボックスの合計（CDR-SB）からの変化とも相関しています。 コア研究では、アミロイドPETSUVRと血漿Abeta42/40比および血漿P-tau181のベースラインからの変化の相関が、18か月で観察され、血漿バイオマーカーが臨床変化の測定に役立つ可能性があることを示しています。
-コア試験の終了時にレカネマブ治療が中止された場合、血漿Abeta42 / 40（47％）、P-Tau18（24％）、およびアミロイドPET SUVR（21％）の変化が徐々に逆転し始め、停止を示唆しました治療が時期尚早であると、病状の再蓄積が可能になる可能性があります。 データとモデリングに基づいて、再蓄積を防ぐためのより少ない頻度の維持療法が可能かもしれません。 エーザイは、201週間ごとまたは4週間ごとに代替投薬を評価するStudy12OLEの皮下サブスタディで維持投薬をさらに調査します。
-強力なエビデンスの増加は、タウ調節不全の誘発におけるアミロイド斑の役割を強調しており、研究者はタウ調節不全（アミロイド）の主要なドライバーを取り除くことによってタウ治療を最適化します。 このため、セントルイスのワシントン大学医学部が率いるドミナント継承アルツハイマーネットワーク試験ユニット（DIAN-TU）は、タウの進行中の成分に対する抗タウ併用療法のバックボーン抗アミロイド療法としてレカネマブを選択しました。登録の取り組みを継続するNexGen臨床試験。
4.新しい皮下製剤を含むレカネマブの臨床開発に関する最新情報
エーザイのDr.MichaelIrizarry臨床研究担当上級副社長兼副主任臨床責任者は、主要なレカネマブ臨床試験に関する最新情報を発表しました。
-クラリティADフェーズ3：レカネマブの強力な用量設定フェーズ2b研究の革新的なベイズ計画により、エーザイは、初期ADにおけるレカネマブの臨床的有効性と安全性を検証するためのフェーズ3確認クラリティAD臨床試験を設計することができました。 登録は全世界で1,795人の参加者で完了しています。 さらに、Clarity AD臨床試験のためのエーザイの採用戦略により、米国の民族および人種の人口がより多く含まれるようになり、ヒスパニック系（25％）およびアフリカ系アメリカ人（22.5％）の早期居住者を含む米国の総登録者数の約4.5％になりました。 ADは、米国のMedicare人口を反映しています。 読み出しは2022年秋に行われます。
--AHEAD3-45前臨床ADにおける第3相試験：2022年2,900月の時点で、287人を超える人々がスクリーニングされ、XNUMX人の参加者が登録されました。
-Clarity AD Subcutaneous Substudy：エーザイは、IV製剤よりも迅速に投与できる自動注射器を介して患者または介護者が自宅で投与できる可能性のあるレカネマブの皮下製剤を開発しています（15秒未満のSC注射対約1時間）注入）。 研究201のPK/PDモデリングは、平均レカネマブ濃度（Cave）がアミロイドクリアランスを予測し、最大レカネマブ濃度（Cmax）がARIA-E率を予測することを示唆しています。 皮下投与はCmaxの鈍化をもたらすため、10 mg / kg IVに匹敵する洞窟のSC用量は、IVと比較してARIA-Eの発生率が低下する可能性があるが、IVのARIA-E率の半分未満で同様のアミロイド減少を示すと仮定されます。 。 エーザイはClarityADOLEのSC配合を評価しています。
「AD/PDで招待されたレカネマブのプレゼンテーションは、後期抗アミロイド抗体の作用機序がどのように異なるか、そしてそれが長期を提供しながらより少ない頻度の投薬レジメンを提供することによって患者の旅を簡素化するのにどのように役立つかについての新しく刺激的な洞察を提供します利益」と述べた。エーザイの神経学ビジネスグループの最高臨床責任者であるリン・クレイマー医学博士は述べた。 「エーザイは、人間の健康管理の使命を果たすために、これらの潜在的なイノベーションを、初期のADおよび医療提供者と一緒に暮らす人々にできるだけ早く提供することを目指しています。」
レカネマブは、2021年2022月と1月に、米国食品医薬品局（FDA）からそれぞれ画期的治療薬とファストトラックの指定を受けました。 エーザイは、迅速承認経路の下で、早期ADの治療のための生物学的製剤承認申請のレカネマブによるFDAへのローリング提出を完了することを期待しています。 エーザイは、2022年2022月3日から始まる2022年度第XNUMX四半期にこのローリング提出を完了する予定です。エーザイは、事前評価協議システムに基づくレカネマブの申請データの提出を製薬医療機器庁（PMDA）に開始しました。さらに、XNUMX年秋に第XNUMX相確認クラリティAD臨床試験の読み出しが行われます。エーザイは、レカネマブの開発および規制当局への提出をグローバルに主導し、両社が製品の共同商業化および共同プロモーションを行っています。エーザイは最終的な意思決定権を持っています。
このリリースでは、開発中の薬剤の治験薬の使用について説明しており、有効性や安全性に関する結論を伝えることを目的としたものではありません。 そのような治験薬が臨床開発を成功裏に完了したり、保健当局の承認を得たりするという保証はありません。
（1）Swanson C.et all、9年12月2021-42日、アルツハイマー病年次総会の臨床試験、レカネマブ：臨床効果の評価、血漿アミロイド40/2比と脳アミロイドPETSUVrの変化との相関、および初期アルツハイマー病の被験者における第2401相概念証明研究BAN000-G201-XNUMXのコアおよびオープンラベル拡張からの安全性。
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