DALLAS – Ngày 11 tháng 2020 năm 2 – Dopamine, một chất hóa học gửi thông điệp giữa các bộ phận khác nhau của não và cơ thể, đóng vai trò chính trong nhiều loại bệnh và hành vi bằng cách tương tác với các thụ thể trên tế bào. Nhưng bất chấp tầm quan trọng của chúng trong sinh lý học và bệnh lý, cấu trúc của các thụ thể này nằm trong màng phospholipid – môi trường tự nhiên của chúng trên bề mặt tế bào – vẫn chưa được biết rõ. Một nghiên cứu mới do các nhà nghiên cứu UT Southwestern dẫn đầu đã tiết lộ cấu trúc dạng hoạt động của một loại thụ thể dopamine, được gọi là DXNUMX, được nhúng trong màng phospholipid.

Những phát hiện mang tính bước ngoặt này, được công bố ngày hôm nay trên tạp chí Thiên nhiên, có thể có ý nghĩa đối với nghiên cứu cơ bản và thiết kế các loại thuốc để điều trị các tình trạng trong đó thụ thể D2 đóng vai trò cơ bản, bao gồm bệnh Parkinson, rối loạn tâm thần và nghiện.

Trưởng nhóm nghiên cứu Daniel Rosenbaum, Tiến sĩ, phó giáo sư lý sinh và hóa sinh tại Trung tâm Y tế Tây Nam UT, giải thích rằng chỉ có một nghiên cứu trước đây đã làm sáng tỏ cấu trúc của thụ thể D2. Nghiên cứu đó, được công bố vào năm 2018, đã kiểm tra cấu trúc này ở dạng không hoạt động, liên kết với một loại thuốc thường được sử dụng để điều trị bệnh tâm thần phân liệt và các rối loạn tâm thần và tâm trạng khác. Nó sử dụng một kỹ thuật được gọi là tinh thể học tia X để xác định cấu trúc tổng thể và các phân tử chất tẩy rửa nhằm tinh chế thụ thể dưới dạng một phân tử riêng lẻ. Tuy nhiên, các nghiên cứu trước đây đã chỉ ra rằng một khi thụ thể D2 được hòa tan trong chất tẩy và để lại dưới dạng cấu trúc nổi tự do, khả năng liên kết các phân tử mục tiêu như dopamine và các chất tương tự của chúng bị tổn hại, dẫn đến khả năng không chính xác trong cấu trúc.

Để tránh nhược điểm này và xem xét kỹ hơn về thụ thể D2, Rosenbaum và các đồng nghiệp của ông đã biến đổi gen thành một dạng thụ thể ổn định hơn đáng kể so với dạng tự nhiên. Sau đó, sau khi tạo ra các thụ thể này trong tế bào, họ cho phép một số liên kết với một hợp chất gọi là bromocriptine, một loại thuốc kích hoạt thụ thể D2 và được sử dụng để điều trị nhiều tình trạng bao gồm bệnh Parkinson, khối u tuyến yên và tăng prolactinaemia. Sau khi tinh chế các thụ thể được kích hoạt này trong chất tẩy rửa, họ nhúng chúng vào các mảng màng phospholipid nhỏ, một môi trường giống như môi trường tự nhiên của chúng trong màng tế bào. Sau đó, họ kiểm tra thụ thể D2 bằng kính hiển vi điện tử lạnh, một kỹ thuật sử dụng chùm electron được truyền ở nhiệt độ rất lạnh để giải mã cấu trúc của phân tử và vật liệu ở quy mô nguyên tử.

Kết quả của họ cho thấy những đặc điểm tương tự với các thụ thể khác trong cùng loại, một họ protein được gọi là thụ thể kết hợp protein G. Giống như các thụ thể tương tự khác, thụ thể D2 xuyên qua màng phospholipid, để lộ các vùng ở mỗi bên của màng. Tuy nhiên, nó cũng cho thấy những khác biệt chính, chẳng hạn như các phần được chôn trong tờ rơi bên trong của màng, các chuỗi axit amin có trật tự trong các vùng giao thoa của màng và sự neo giữ lipid của protein mà thụ thể được ghép nối bên trong màng. Sự gắn kết của bromocriptine đã làm thay đổi một phần thụ thể để phù hợp với phân tử này, làm thay đổi đáng kể cấu trúc của nó.

Rosenbaum lưu ý rằng các nghiên cứu trong tương lai sẽ cần thiết để so sánh và đối chiếu những phát hiện này với các loại thụ thể dopamine khác để hiểu rõ hơn về những điểm tương đồng và khác biệt của chúng. Ông nói, cùng với nhau, những phát hiện này có thể là một trợ giúp to lớn trong việc thiết kế thuốc, trong đó việc phát triển các phân tử phù hợp chính xác với một loại thụ thể có thể tối đa hóa hiệu quả điều trị trong khi tránh được tác dụng phụ. Các loại thuốc được thiết kế đặc biệt có thể cải thiện đáng kể các phương pháp điều trị hiện tại cho nhiều tình trạng khác nhau trong đó dopamine đóng vai trò, bao gồm rối loạn chức năng nhận thức, bệnh đa xơ cứng, bệnh Parkinson, nghiện ma túy, rối loạn tâm thần và rối loạn thiếu tập trung.

Rosenbaum cho biết: “Đây chỉ là cấu trúc đầu tiên của một thụ thể dopamine được kích hoạt, nhưng nó có thể đóng vai trò là một khuôn khổ để thiết kế và điều chỉnh các loại hợp chất mới có thể thay đổi hoạt động của các loại thụ thể này”.

# # #

Rosenbaum là Học giả Eugene McDermott về Nghiên cứu Y học.

Các nhà nghiên cứu khác của UTSW đã đóng góp cho nghiên cứu này bao gồm Jie Yin, Punita Kumari và Xiao-chen Bai.

Nghiên cứu này được tài trợ bởi Quỹ Edward Mallinckrodt, Jr., Quỹ Welch, EPFL, Quỹ khoa học quốc gia Thụy Sĩ, Viện nghiên cứu ung thư Ludwig, Học giả Virginia Murchison Linthicum về nghiên cứu y học tại UTSW, Viện nghiên cứu và phòng chống ung thư Texas và Viện Y tế Quốc gia.

Giới thiệu về Trung tâm Y tế UT Southwestern

UT Southwestern, một trong những trung tâm y tế hàn lâm hàng đầu trên toàn quốc, tích hợp nghiên cứu y sinh tiên phong với chăm sóc lâm sàng và giáo dục đặc biệt. Đội ngũ giảng viên của trường đã nhận được sáu giải Nobel, và bao gồm 25 thành viên của Học viện Khoa học Quốc gia, 16 thành viên của Học viện Y khoa Quốc gia, và 14 Điều tra viên của Viện Y khoa Howard Hughes. Đội ngũ giảng viên toàn thời gian với hơn 2,500 người chịu trách nhiệm về những tiến bộ y học đột phá và cam kết chuyển nhanh nghiên cứu dựa trên khoa học sang các phương pháp điều trị lâm sàng mới. Các bác sĩ của UT Southwestern cung cấp dịch vụ chăm sóc trong khoảng 80 chuyên khoa cho hơn 105,000 bệnh nhân nhập viện, gần 370,000 ca cấp cứu và giám sát khoảng 3 triệu lượt bệnh nhân ngoại trú mỗi năm.