Trong giai đoạn đầu phát triển của con người, trong ba tháng đầu của thai kỳ, thai nhi có thể có nhiễm sắc thể XX hoặc XY cho biết giới tính của nó. Tuy nhiên, ở giai đoạn này, một khối tế bào được gọi là tuyến sinh dục lưỡng cực mà cuối cùng phát triển thành buồng trứng hoặc tinh hoàn vẫn chưa cam kết với số phận cuối cùng của nó.

Trong khi các nhà nghiên cứu đã nghiên cứu các bước đi vào giai đoạn sau của quá trình này, người ta biết rất ít về tiền thân của tuyến sinh dục lưỡng cực. Trong một nghiên cứu mới được công bố trên Báo cáo di động và được đồng lãnh đạo bởi Kotaro Sasaki thuộc Trường Thú y Penn, một nhóm quốc tế đưa ra sự phát triển chi tiết về khía cạnh quan trọng của việc xác định giới tính ở hai mô hình động vật có vú.

Sasaki cho biết: “Sử dụng dữ liệu phiên mã đơn bào, chúng tôi có thể thu được rất nhiều thông tin về biểu hiện gen ở từng giai đoạn phát triển”. “Chúng tôi có thể xác định quy trình mặc định là gì và nó có thể sai sót như thế nào trong một số trường hợp. Điều này chưa bao giờ được thực hiện trong sinh học phát triển truyền thống. Bây giờ chúng ta có thể hiểu sự phát triển theo thuật ngữ phân tử.”

Rối loạn phát triển giới tính (DSD) xảy ra khi cấu trúc sinh sản bên trong và bên ngoài phát triển khác với những gì được mong đợi dựa trên di truyền của một cá nhân. Ví dụ, một người có nhiễm sắc thể XY có thể phát triển buồng trứng. Những tình trạng này thường ảnh hưởng đến khả năng sinh sản và có liên quan đến việc tăng nguy cơ mắc các khối u tế bào mầm.

Sasaki nói: “Những chứng rối loạn này thường gây ra đau khổ về tâm lý và thể chất cho bệnh nhân. “Đó là lý do tại sao hiểu biết về sự phát triển của tuyến sinh dục lại quan trọng.”

Để hiểu sự phát triển không điển hình, Sasaki và các đồng nghiệp trong nghiên cứu hiện tại đã tìm cách sắp xếp các bước phát triển điển hình, làm việc với mô hình chuột và mô hình khỉ.

Các nhà nghiên cứu bắt đầu bằng cách kiểm tra phôi chuột trong suốt quá trình phát triển phôi, sử dụng các dấu hiệu phân tử để theo dõi vị trí của các protein khác nhau bị nghi ngờ có liên quan đến việc hình thành cấu trúc sinh sản. Họ nhận thấy rằng vào ngày thứ chín trong quá trình phát triển phôi thai của chuột, một cấu trúc được gọi là trung bì trung gian sau (PIM) sáng lên rực rỡ với dấu hiệu cho một gen quan trọng đối với sự phát triển của tuyến sinh dục, thận và tuyến thượng thận sản xuất hormone. nằm sát thận.

Tập trung vào PIM và các tế bào con của nó, nhóm nghiên cứu nhận thấy rằng, vào ngày 10.5, chúng cũng biểu hiện một dấu hiệu được biết là có liên quan đến tuyến sinh dục lưỡng cực.

Sasaki nói: “Trước đây người ta đã nghiên cứu về nguồn gốc của các cơ quan sinh dục và thận và dựa trên đó tin rằng nguồn gốc của chúng rất gần nhau”. “Vì vậy, giả thuyết của chúng tôi là PIM là nguồn gốc của tuyến sinh dục cũng như thận.”

Để xác định nguồn gốc của tuyến sinh dục, họ đã thực hiện truy tìm dòng dõi, trong đó các nhà khoa học dán nhãn cho các tế bào để theo dõi con cháu của chúng, điều này thực sự hỗ trợ cho mối liên hệ giữa PIM và tuyến sinh dục.

Để xác nhận thêm rằng PIM đóng vai trò tương tự ở một sinh vật gần gũi hơn với con người trong sinh học sinh sản, các nhà nghiên cứu đã thực hiện những quan sát tương tự ở phôi của khỉ cynomolgus. Mặc dù thời gian phát triển khác với chuột, như mong đợi, PIM một lần nữa dường như làm phát sinh tuyến sinh dục lưỡng cực.

Đi sâu hơn nữa vào cơ chế phân tử của quá trình chuyển đổi giữa PIM và tuyến sinh dục lưỡng cực, các nhà nghiên cứu đã sử dụng một kỹ thuật tiên tiến: phân tích trình tự tế bào đơn, nhờ đó họ có thể xác định gen nào đang được bật trong mỗi giai đoạn phát triển.

Họ không chỉ có thể xác định các gen được bật – nhiều gen trước đây chưa từng liên quan đến sự phát triển sinh sản – mà họ còn quan sát thấy trạng thái chuyển tiếp giữa PIM và tuyến sinh dục lưỡng cực, được gọi là biểu mô khoang bụng. So sánh phôi chuột và khỉ, các nhà nghiên cứu đã đưa ra một nhóm gen được bảo tồn hoặc chia sẻ giữa các loài. Sasaki nói: “Một số gen này đã được biết là có vai trò quan trọng đối với sự phát triển của buồng trứng và tinh hoàn của chuột và con người, và một số có liên quan đến sự phát triển của DSD”.

Tuy nhiên, ông lưu ý rằng ở khoảng một nửa số bệnh nhân mắc DSD, nguyên nhân di truyền vẫn chưa được biết rõ. “Vì vậy, cơ sở dữ liệu mà chúng tôi đang tập hợp hiện có thể được sử dụng để dự đoán một số gen bổ sung quan trọng trong DSD và có thể được sử dụng để sàng lọc và chẩn đoán DSD hoặc thậm chí là điều trị và phòng ngừa.”

Nghiên cứu cũng làm sáng tỏ mối quan hệ giữa nguồn gốc của thận, tuyến thượng thận và tuyến sinh dục. Sasaki nói: “Tất cả đều bắt nguồn từ PIM, nhưng thời gian và vị trí thì khác nhau.

Ông nói, tuyến thượng thận phát triển từ phần trước của PIM, hoặc phần đó gần đầu hơn và phát sinh sớm, trong khi thận phát sinh muộn hơn từ phần sau của PIM. Các tuyến sinh dục trải dài khắp PIM, với một số vùng phát triển sớm hơn và những vùng khác phát triển muộn hơn.

Trong các nghiên cứu trong tương lai, Sasaki và các đồng nghiệp muốn tiếp tục tiết lộ chi tiết và các giai đoạn phát triển của tuyến sinh dục. Mục tiêu cuối cùng của Sasaki là kích thích tế bào gốc của chính bệnh nhân phát triển thành cơ quan sinh sản trong phòng thí nghiệm.

Sasaki nói: “Một số bệnh nhân mắc DSD không có buồng trứng và tinh hoàn, và một số bệnh nhân ung thư phải trải qua hóa trị và mất hoàn toàn chức năng buồng trứng. “Nếu bạn có thể khiến tế bào gốc phát triển thành buồng trứng trong phòng thí nghiệm, bạn có thể cung cấp liệu pháp thay thế cho những bệnh nhân này, cho phép họ lấy lại mức hormone bình thường và thậm chí cả khả năng sinh sản. Với bản đồ phân tử chính xác về tuyến sinh dục đang phát triển trong tay, giờ đây chúng tôi đã tiến một bước gần hơn đến mục tiêu này.”

# # #

Kotaro Sasaki là trợ lý giáo sư tại Khoa Khoa học Y sinh, Trường Thú y thuộc Đại học Pennsylvania.

Đồng tác giả của Sasaki trong nghiên cứu này là Keren Cheng và Yasunari Seita của Penn; Akiko Oguchi, Yasuhiro Murakawa, Ikuhiro Okamoto, Hiroshi Ohta, Yukihiro Yabuta, Takuya Yamamoto và Mitinori Saitou của Đại học Kyoto; và Chizuru Iwatani và Hideaki Tsuchiya của Đại học Khoa học Y khoa Shiga. Sasaki và Saitou là tác giả tương ứng.

Nghiên cứu này được hỗ trợ bởi Khoản tài trợ JST-ERATO (JPMJER1104), Khoản tài trợ cho nghiên cứu được xúc tiến đặc biệt từ JSPS (17H06098), Quỹ Pythias và Quỹ từ thiện mở từ Quỹ cộng đồng Thung lũng Silicon (2019-197906).