Chỉ với một mũi tiêm, các nhà khoa học đã hạ thấp mức cholesterol ở chuột. Việc điều trị kéo dài ít nhất một nửa cuộc đời của họ.

Cảnh quay nghe có vẻ giống như chỉnh sửa gen, nhưng thực tế không phải vậy. Thay vào đó, nó dựa vào một phương pháp sắp tới để kiểm soát hoạt động di truyền—không trực tiếp thay đổi các ký tự DNA. Được gọi là “chỉnh sửa biểu sinh”, công nghệ này nhắm vào bộ máy phân tử giúp bật hoặc tắt gen.

Thay vì viết lại các ký tự di truyền, có thể gây ra sự hoán đổi DNA ngoài ý muốn, việc chỉnh sửa biểu sinh có thể an toàn hơn vì nó giữ nguyên các chuỗi DNA ban đầu của tế bào. Các nhà khoa học từ lâu đã coi phương pháp này như một giải pháp thay thế cho việc chỉnh sửa dựa trên CRISPR để kiểm soát hoạt động di truyền. Nhưng cho đến nay, nó chỉ được chứng minh là có tác dụng với các tế bào được nuôi cấy trong đĩa petri.

Nghiên cứu mới, xuất bản tuần này trong Thiên nhiên, là bằng chứng đầu tiên cho thấy chiến lược này cũng có tác dụng bên trong cơ thể. Chỉ với một liều duy nhất chất chỉnh sửa biểu sinh được truyền vào máu, nồng độ cholesterol của chuột đã giảm nhanh chóng và duy trì ở mức thấp trong gần một năm mà không có tác dụng phụ đáng chú ý.

Cholesterol cao là yếu tố nguy cơ chính gây ra các cơn đau tim, đột quỵ và các bệnh về mạch máu. Hàng triệu người dựa vào thuốc hàng ngày để kiểm soát mức độ của nó, thường trong nhiều năm hoặc thậm chí nhiều thập kỷ. Một cảnh quay đơn giản, lâu dài có thể có khả năng thay đổi cuộc sống.

Tác giả nghiên cứu, Tiến sĩ Angelo Lombardo tại Viện khoa học San Raffaele, cho biết: “Ưu điểm ở đây là phương pháp điều trị chỉ cần thực hiện một lần, thay vì uống thuốc hàng ngày”. nói với Thiên nhiên.

Ngoài cholesterol, kết quả còn cho thấy tiềm năng chỉnh sửa biểu sinh như một công cụ mới nổi mạnh mẽ để giải quyết nhiều loại bệnh, bao gồm cả ung thư.

Gửi Tiến sĩ Henriette O'Geen tại Đại học California, Davis, đó là “sự khởi đầu của một kỷ nguyên thoát khỏi việc cắt DNA” nhưng vẫn làm im lặng các gen gây bệnh, mở đường cho một nhóm phương pháp chữa trị mới.

Lên hạng

Chỉnh sửa gen đang cách mạng hóa khoa học y sinh, với CRISPR-Cas9 dẫn đầu. Trong vài tháng gần đây, Vương quốc Anh và Mỹ đều đã bật đèn xanh cho liệu pháp chỉnh sửa gen dựa trên CRISPR để điều trị bệnh hồng cầu hình liềm và bệnh beta thalassemia.

Những liệu pháp này hoạt động bằng cách thay thế một gen bị rối loạn chức năng bằng một phiên bản khỏe mạnh. Mặc dù hiệu quả nhưng điều này đòi hỏi phải cắt qua các chuỗi DNA, điều này có thể dẫn đến những vết cắt không mong muốn ở những nơi khác trong bộ gen. Một số người thậm chí còn gọi CRISPR-Cas9 là một kiểu “phá hoại bộ gen”.

Chỉnh sửa epigenome sẽ tránh được những vấn đề này.

Nghĩa đen là “ở trên” bộ gen, di truyền biểu sinh là quá trình tế bào kiểm soát sự biểu hiện gen. Đó là cách các tế bào hình thành các đặc điểm nhận dạng khác nhau—chẳng hạn như trở thành tế bào não, gan hoặc tim—trong quá trình phát triển ban đầu, mặc dù tất cả các tế bào đều có cùng một bản thiết kế di truyền. Di truyền biểu sinh cũng kết nối các yếu tố môi trường—chẳng hạn như chế độ ăn uống—với biểu hiện gen bằng cách kiểm soát linh hoạt hoạt động của gen.

Tất cả điều này phụ thuộc vào vô số “thẻ” hóa học đánh dấu gen của chúng ta. Mỗi thẻ có một chức năng cụ thể. Ví dụ, quá trình methyl hóa sẽ làm ngừng hoạt động của một gen. Giống như giấy ghi chú, thẻ có thể được thêm hoặc bớt dễ dàng với sự trợ giúp của các protein được chỉ định—mà không làm thay đổi trình tự DNA—làm cho nó trở thành một cách hấp dẫn để thao túng biểu hiện gen.

Thật không may, tính linh hoạt của bộ gen biểu sinh cũng có thể là nguyên nhân khiến nó thất bại trong việc thiết kế một phương pháp điều trị lâu dài.

Khi tế bào phân chia, chúng giữ lại tất cả DNA của mình—bao gồm mọi thay đổi đã được chỉnh sửa. Tuy nhiên, các thẻ biểu sinh thường bị xóa sạch, cho phép các tế bào mới bắt đầu với một nền tảng sạch sẽ. Sẽ không có vấn đề gì với những tế bào thường không phân chia khi đã trưởng thành - ví dụ như tế bào thần kinh. Nhưng đối với các tế bào liên tục đổi mới, chẳng hạn như tế bào gan, bất kỳ chỉnh sửa biểu sinh nào cũng có thể giảm đi nhanh chóng.

Các nhà nghiên cứu từ lâu đã tranh luận về việc liệu chỉnh sửa biểu sinh có đủ bền để hoạt động như một loại thuốc hay không. Nghiên cứu mới đã giải quyết mối lo ngại này bằng cách nhắm mục tiêu vào một gen biểu hiện cao ở gan.

Làm việc theo nhóm

Hãy làm quen với PCSK9, một loại protein giúp kiểm soát lipoprotein mật độ thấp (LDL), hay còn gọi là “cholesterol xấu”. Gen của nó từ lâu đã trở thành mục tiêu để giảm cholesterol trong cả nghiên cứu dược phẩm và chỉnh sửa gen, khiến nó trở thành mục tiêu hoàn hảo để kiểm soát biểu sinh.

“Đó là một gen nổi tiếng cần được tắt để giảm mức cholesterol trong máu,” nói Lombardo.

Mục tiêu cuối cùng là methyl hóa gen một cách nhân tạo và do đó làm nó im lặng. Đầu tiên, nhóm nghiên cứu một họ phân tử được thiết kế riêng gọi là protein ngón tay kẽm. Trước khi các công cụ dựa trên CRISPR ra đời, đây là những công cụ được yêu thích để điều khiển hoạt động di truyền.

Protein ngón tay kẽm có thể được thiết kế để tập trung đặc biệt vào các chuỗi di truyền giống như chó săn. Sau khi sàng lọc nhiều khả năng, nhóm nghiên cứu đã tìm thấy một ứng cử viên hiệu quả nhắm mục tiêu cụ thể vào PCSK9 trong tế bào gan. Sau đó, họ liên kết “chất mang” này với ba đoạn protein cộng tác với DNA methyl hóa.

Các mảnh này được lấy cảm hứng từ một nhóm biên tập biểu sinh tự nhiên xuất hiện trong quá trình phát triển phôi ban đầu. Di tích của các bệnh nhiễm trùng trong quá khứ, bộ gen của chúng ta có các chuỗi virus nằm rải rác được truyền qua nhiều thế hệ. Quá trình methyl hóa làm vô hiệu hóa “thứ rác rưởi” di truyền virus này với những tác động thường kéo dài suốt đời. Nói cách khác, thiên nhiên đã nghĩ ra một trình soạn thảo biểu sinh lâu dài và nhóm đã khai thác được giải pháp thiên tài của nó.

Để cung cấp trình soạn thảo, các nhà nghiên cứu đã mã hóa các chuỗi protein thành một chuỗi mRNA được thiết kế riêng mà các tế bào có thể sử dụng để tạo ra các bản sao mới của protein, giống như trong vắc xin mRNA, và gói gọn nó trong một hạt nano tùy chỉnh. Sau khi được tiêm vào chuột, các hạt nano sẽ xâm nhập vào gan và giải phóng khối lượng của chúng. Các tế bào gan nhanh chóng điều chỉnh theo mệnh lệnh mới và tạo ra các protein làm ngừng biểu hiện PCSK9.

Chỉ trong hai tháng, mức protein PCSK9 của chuột đã giảm 75%. Cholesterol của động vật cũng giảm nhanh chóng và duy trì ở mức thấp cho đến khi kết thúc nghiên cứu gần một năm sau đó. Thời gian thực tế có thể dài hơn nhiều.

Lombardo giải thích, không giống như chỉnh sửa gen, chiến lược này là tấn công rồi bỏ chạy. Các trình chỉnh sửa biểu sinh không tồn tại bên trong tế bào nhưng tác dụng điều trị của chúng vẫn tồn tại.

Như một bài kiểm tra căng thẳng, nhóm nghiên cứu đã thực hiện một quy trình phẫu thuật khiến các tế bào gan phân chia. Điều này có khả năng có thể xóa sạch bản chỉnh sửa. Nhưng họ phát hiện ra rằng nó tồn tại qua nhiều thế hệ, cho thấy các tế bào được chỉnh sửa đã hình thành nên một loại “bộ nhớ” có thể di truyền được.

Vẫn chưa rõ liệu những kết quả lâu dài này có áp dụng được cho con người hay không. Chúng tôi có tuổi thọ dài hơn nhiều so với chuột và có thể cần tiêm nhiều lần. Các khía cạnh cụ thể của trình soạn thảo biểu sinh cũng cần được làm lại để điều chỉnh chúng phù hợp hơn với gen người.

Trong khi đó, những nỗ lực khác trong việc giảm mức cholesterol cao bằng cách sử dụng chỉnh sửa cơ sở—một loại chỉnh sửa gen—đã cho thấy nhiều hứa hẹn trong một thử nghiệm lâm sàng nhỏ.

Nhưng nghiên cứu này bổ sung thêm vào lĩnh vực đang phát triển của các biên tập viên biểu sinh. Khoảng chục công ty khởi nghiệp đang tập trung vào chiến lược phát triển các liệu pháp điều trị nhiều loại bệnh, với một đã được thử nghiệm lâm sàng để chống lại các bệnh ung thư cứng đầu.

Theo những gì họ biết, các nhà khoa học tin rằng đây là lần đầu tiên ai đó cho thấy phương pháp tiếp cận một lần có thể dẫn đến những tác động biểu sinh lâu dài ở động vật sống, Lombardo nói. “Nó mở ra khả năng sử dụng nền tảng rộng rãi hơn.”

Ảnh: Google DeepMind / Unsplash

• Phân phối nội dung và PR được hỗ trợ bởi SEO. Được khuếch đại ngay hôm nay.
• PlatoData.Network Vertical Generative Ai. Trao quyền cho chính mình. Truy cập Tại đây.
• PlatoAiStream. Thông minh Web3. Kiến thức khuếch đại. Truy cập Tại đây.
• Trung tâmESG. Than đá, công nghệ sạch, Năng lượng, Môi trường Hệ mặt trời, Quản lý chất thải. Truy cập Tại đây.
• PlatoSức khỏe. Tình báo thử nghiệm lâm sàng và công nghệ sinh học. Truy cập Tại đây.
• nguồn: https://singularityhub.com/2024/02/29/gene-silencing-slashes-cholesterol-in-mice-no-gene-edits-required/