Vắc-xin điều trị ung thư là một dạng liệu pháp miễn dịch được phát triển không chỉ có thể tiêu diệt tế bào ung thư ở bệnh nhân mà còn ngăn chặn ung thư quay trở lại và lan rộng. Nhiều loại vắc-xin điều trị ung thư đang được nghiên cứu trong các thử nghiệm lâm sàng, nhưng bất chấp những hứa hẹn của chúng, chúng vẫn chưa được các bác sĩ ung thư lâm sàng sử dụng thường xuyên để điều trị cho bệnh nhân của họ. 

Thành phần chính của vắc-xin điều trị ung thư là kháng nguyên, được ưu tiên sản xuất hoặc mới được sản xuất (kháng nguyên mới) bởi các tế bào khối u và cho phép hệ thống miễn dịch của bệnh nhân tìm kiếm và tiêu diệt các tế bào ung thư. Trong hầu hết các trường hợp, những kháng nguyên đó không thể hoạt động một mình và cần sự trợ giúp của các phân tử bổ trợ kích hoạt tín hiệu cảnh báo chung trong các tế bào miễn dịch được gọi là tế bào trình diện kháng nguyên (APC). APC nội hóa cả phân tử kháng nguyên và tá dược và trình diện kháng nguyên cho các loại tế bào khác nhau. Tế bào T. Những tế bào T đó sau đó sẽ phát động một cuộc tấn công ngay lập tức vào khối u hoặc lưu giữ ký ức lâu dài hơn về khối u để phòng vệ trong tương lai.

Hiệu quả của vắc xin ung thư phụ thuộc vào mức độ và thời gian “báo động” mà các chất bổ trợ của nó có thể vang lên trong APC. Trước đây, các nhà nghiên cứu đã phát hiện ra rằng việc cung cấp đồng thời các phân tử bổ trợ và kháng nguyên cho APC bằng cách sử dụng các cấu trúc nano như DNA origami có thể làm tăng kích hoạt APC. Tuy nhiên, không có phương pháp nào trong số này nghiên cứu một cách có hệ thống về cách thức số lượng và sự sắp xếp ở cấp độ nano của các phân tử bổ trợ ảnh hưởng đến khả năng miễn dịch hướng vào khối u ở hạ lưu. 

Giờ đây, một nhóm nghiên cứu tại Viện Wyss thuộc Đại học Harvard, Viện Ung thư Dana-Farber (DFCI), Trường Y Harvard (HMS) và Viện Khoa học và Công nghệ Hàn Quốc (KIST) đã tạo ra một nền tảng origami DNA có tên DoriVac, có cốt lõi là DoriVac. thành phần là cấu trúc nano hình khối vuông tự lắp ráp. Trên một mặt của khối vuông, số lượng phân tử bổ trợ xác định có thể được gắn theo các mẫu có độ chính xác nano, có khả năng điều chỉnh cao, trong khi mặt đối diện có thể liên kết các kháng nguyên khối u. Nghiên cứu cho thấy các phân tử của chất bổ trợ được gọi là CpG cách nhau chính xác 3.5 nanomet dẫn đến sự kích thích có lợi nhất của các APC tạo ra cấu hình rất mong muốn của các tế bào T, bao gồm cả các tế bào tiêu diệt tế bào ung thư (tế bào T gây độc tế bào), những chất gây viêm có lợi (tế bào T phân cực Th-1) và những chất mang lại trí nhớ miễn dịch lâu dài cho khối u (tế bào T trí nhớ). Vắc xin DoriVac cho phép chuột mang khối u kiểm soát tốt hơn sự phát triển của khối u và sống sót lâu hơn đáng kể so với chuột đối chứng. Điều quan trọng là tác dụng của DoriVac cũng phối hợp với tác dụng của thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch, đây là một liệu pháp miễn dịch rất thành công đã được sử dụng rộng rãi trong phòng khám. Những phát hiện này được công bố trên tạp chí Nature Nanotechnology.

Tiến sĩ William Shih, thành viên Khoa Wyss Core, người đứng đầu nhóm Viện Wyss, cho biết: “Công nghệ vắc xin DNA origami của DoriVac kết hợp các khả năng công nghệ nano khác nhau mà chúng tôi đã phát triển trong nhiều năm với kiến ​​thức ngày càng sâu sắc về các quá trình miễn dịch ngăn chặn ung thư”. cùng với tác giả đầu tiên Yang (Claire) Zeng, MD, Ph.D. “Chúng tôi hình dung rằng trong tương lai, các kháng nguyên được xác định ở những bệnh nhân mắc các loại khối u khác nhau có thể nhanh chóng được nạp vào DNA origami chứa chất bổ trợ được chế tạo sẵn để tạo ra vắc-xin ung thư cá nhân hóa hiệu quả cao có thể kết hợp với các chất ức chế điểm kiểm soát được FDA phê chuẩn trong các liệu pháp kết hợp. ”

Shih cũng là Giáo sư tại Khoa Sinh học Ung thư của HMS và DFCI, đồng thời, như một số tác giả khác, là thành viên của Trung tâm “Kỹ thuật miễn dịch để cải thiện liệu pháp miễn dịch” (i3) liên tổ chức do NIH tài trợ có trụ sở tại Wyss. 

cơ sở lý luận về origami DNA

Chất bổ trợ CpG là một chuỗi DNA tổng hợp được tạo thành từ các họa tiết nucleotide CpG lặp đi lặp lại bắt chước vật liệu di truyền từ các mầm bệnh vi khuẩn và virus xâm nhập tế bào miễn dịch. Giống như các chất tương tự tự nhiên, chất bổ trợ CpG liên kết với một “thụ thể nguy hiểm” được gọi là TLR9 trong các tế bào miễn dịch, từ đó gây ra phản ứng miễn dịch viêm (bẩm sinh) hoạt động phối hợp với phản ứng miễn dịch (thích ứng) do kháng nguyên gây ra. 

“Chúng tôi đã biết từ nghiên cứu trước đây rằng để kích hoạt các phản ứng viêm mạnh, các thụ thể TLR9 cần phải dimer hóa và tổng hợp thành các phức hợp đa phân tử liên kết với nhiều phân tử CpG. Khoảng cách nano giữa các miền liên kết CpG trong các tập hợp TLR9 hiệu quả được tiết lộ bằng phân tích cấu trúc rơi vào phạm vi mà chúng tôi đưa ra giả thuyết rằng chúng tôi có thể phản chiếu với các cấu trúc DNA origami trình bày các phân tử CpG có khoảng cách chính xác,” Zeng, người từng là Giảng viên Y học tại Đại học Y, giải thích. thời gian nghiên cứu và hiện là nhà khoa học cao cấp tại DFCI và Trường Y Harvard (HMS). Ngoài Shih, Zeng còn được cố vấn về dự án bởi các tác giả cấp cao Ju Hee Ryu, Tiến sĩ, Nhà nghiên cứu chính tại KIST, và Tiến sĩ David Mooney, Giáo sư tại Harvard, thành viên Khoa cốt lõi của Sáng lập Wyss, đồng thời là Giáo sư tại Harvard. Trường Kỹ thuật và Khoa học Ứng dụng John A. Paulson (SEAS), đồng thời là một trong những nhà nghiên cứu chính của Trung tâm i3. 

Zeng và nhóm nghiên cứu đã chế tạo vắc xin DoriVac trong đó số lượng sợi CpG khác nhau được đặt cách nhau 2.5, 3.5, 5 hoặc 7 nanomet trên một mặt của khối vuông và một kháng nguyên mẫu được gắn vào mặt đối diện. Họ bảo vệ cấu trúc của mình khỏi bị phân hủy trong cơ thể bằng phương pháp biến đổi hóa học mà nhóm của Shih đã phát triển trước đó. Khi được nội hóa bởi các loại APC khác nhau, bao gồm cả tế bào đuôi gai (DC), điều phối các phản ứng của tế bào T hướng tới khối u, vắc xin DoriVac đã cải thiện sự hấp thu của kháng nguyên so với đối chứng bao gồm các phân tử kháng nguyên tự do. Khoảng cách CpG là 3.5 nanomet tạo ra phản ứng mạnh nhất và có lợi nhất trong APC, đồng thời vượt trội đáng kể so với vắc xin đối chứng chỉ chứa các phân tử CpG tự do. Zeng cho biết: “Chúng tôi rất vui mừng khi phát hiện ra rằng vắc xin DoriVac ưu tiên tạo ra trạng thái kích hoạt miễn dịch hỗ trợ khả năng miễn dịch chống khối u, đó là điều mà các nhà nghiên cứu thường muốn thấy ở một loại vắc xin tốt”. 

Bên cạnh khoảng cách, số lượng phân tử CpG trong vắc xin DoriVac cũng rất quan trọng. Nhóm đã thử nghiệm vắc-xin chứa từ 12 đến 63 phân tử CpG có khoảng cách tối ưu và phát hiện ra rằng 18 phân tử CpG mang lại khả năng kích hoạt APC tốt nhất. Điều này có nghĩa là cách tiếp cận của họ cũng có thể giúp hạn chế liều lượng của các phân tử CpG và do đó giảm thiểu các tác dụng phụ độc hại thường thấy khi sử dụng tá dược.

Đạt được trong bản dịch (khối u)

Điều quan trọng là, những ống nghiệm xu hướng dịch sang trong cơ thể mô hình khối u chuột. Khi được tiêm dự phòng dưới da chuột, vắc xin DoriVac tích tụ trong các hạch bạch huyết gần nhất nơi chúng kích thích DC. Một loại vắc-xin được nạp khối u ác tính kháng nguyên đã ngăn chặn sự phát triển của các tế bào u ác tính hung hãn được tiêm sau đó. Trong khi tất cả các động vật đối chứng đã chết vì ung thư vào ngày thứ 42 của thí nghiệm, thì tất cả các động vật được bảo vệ bằng DoriVac đều còn sống. Vắc xin DoriVac cũng ức chế sự phát triển khối u ở chuột trong đó quá trình hình thành khối u ác tính đang diễn ra, với khoảng cách 3.5 nanomet của 18 phân tử CpG một lần nữa mang lại tác dụng tối đa lên tế bào DC và T, đồng thời giảm sự phát triển khối u mạnh nhất.

Tiếp theo, nhóm nghiên cứu hỏi liệu vắc xin DoriVac có thể tăng cường phản ứng miễn dịch được tạo ra bởi các “kháng nguyên tân sinh” nhỏ xuất hiện trong các khối u ác tính hay không. Neoantigens là mục tiêu lý tưởng vì chúng được tạo ra độc quyền bởi các tế bào khối u. Tuy nhiên, bản thân chúng thường không có khả năng tạo miễn dịch cao, điều này khiến các chất bổ trợ có hiệu quả cao trở thành một thành phần quan trọng trong vắc xin tân kháng nguyên. Vắc-xin DoriVac được tùy chỉnh với bốn kháng nguyên mới cho phép các nhà nghiên cứu ngăn chặn đáng kể sự phát triển của khối u ở những con chuột tạo ra kháng nguyên mới.

Cuối cùng, các nhà nghiên cứu hỏi liệu DoriVac có thể phối hợp với liệu pháp điểm kiểm soát miễn dịch, giúp kích hoạt lại các tế bào T đã bị im lặng trong các khối u hay không. Ở chuột, hai liệu pháp kết hợp đã dẫn đến sự thoái triển hoàn toàn của khối u ác tính và ngăn chúng phát triển trở lại khi động vật tiếp xúc lại với các tế bào khối u đó bốn tháng sau đó. Các con vật đã xây dựng được trí nhớ miễn dịch về khối u. Nhóm nghiên cứu đã đạt được hiệu quả tiêm chủng tương tự trên mô hình ung thư hạch ở chuột.

Chúng tôi nghĩ rằng giá trị của DoriVac trong việc xác định điểm hấp dẫn trong việc cung cấp tá dược và tăng cường việc cung cấp cũng như tác dụng của các kháng nguyên kết hợp có thể mở đường cho các loại vắc xin ung thư lâm sàng hiệu quả hơn để sử dụng cho những bệnh nhân mắc nhiều loại bệnh ung thư.”

Yang (Claire) Zeng, MD, Ph.D., Tác giả đầu tiên

Nhóm hiện đang chuyển nền tảng DoriVac sang ứng dụng lâm sàng, được hỗ trợ bởi đánh giá của nghiên cứu về phân phối vắc xin và kháng thể hướng đến vắc xin ở chuột, cũng như các cytokine do tế bào miễn dịch sản xuất để đáp ứng với vắc xin in vivo. 

“Nền tảng DoriVac là ví dụ đầu tiên của chúng tôi về cách chúng tôi theo đuổi thứ mà chúng tôi gọi là Robot phân tử – các phân tử lấy cảm hứng sinh học tổng hợp có hình dạng và chức năng có thể lập trình – có thể dẫn đến phương pháp trị liệu hoàn toàn mới và mạnh mẽ. Công nghệ này mở ra một con đường hoàn toàn mới để phát triển các loại vắc xin được thiết kế với các đặc tính được điều chỉnh để đáp ứng những thách thức lâm sàng cụ thể. Chúng tôi hy vọng sẽ thấy nó được ứng dụng nhanh chóng vào phòng khám,” Giám đốc sáng lập Viện Wyss Donald Ingber, MD, Ph.D., đồng thời là Giáo sư Sinh học Mạch máu của Judah Folkman tại HMS và Bệnh viện Nhi Boston, và Giáo sư Hansjörg Wyss của Kỹ thuật lấy cảm hứng từ sinh học tại SEAS.

Các tác giả khác của nghiên cứu là Olivia Young, Christopher Wintersinger, Frances Anastassacos, James MacDonald, Giorgia Isinelli, Maxence Dellacherie, Miguel Sobral, Haiqing Bai, Amanda Graveline, Andyna Vernet, Melinda Sanchez, Kathleen Mulligan, Youngjin Choi, Thomas Ferrante, Derin Keskin , Geoffrey Fell, Donna Neuberg, Cathrine Wu và Ick Chan Kwon. Nghiên cứu được tài trợ bởi Dự án Xác nhận của Viện Wyss và các chương trình Dự án Viện, Chương trình Claudia Adams Barr tại DFCI, Quỹ Y học Tái tạo Hàn Quốc (giải thưởng #21A0504L1), Chương trình Nghiên cứu Nội bộ của KIST (giải thưởng #2E30840) và Viện Y tế Quốc gia ( thuộc Trung tâm i3 hỗ trợ trợ cấp U54 (giải thưởng # CA244726-01).

• Phân phối nội dung và PR được hỗ trợ bởi SEO. Được khuếch đại ngay hôm nay.
• PlatoData.Network Vertical Generative Ai. Trao quyền cho chính mình. Truy cập Tại đây.
• PlatoAiStream. Thông minh Web3. Kiến thức khuếch đại. Truy cập Tại đây.
• Trung tâmESG. Than đá, công nghệ sạch, Năng lượng, Môi trường Hệ mặt trời, Quản lý chất thải. Truy cập Tại đây.
• PlatoSức khỏe. Tình báo thử nghiệm lâm sàng và công nghệ sinh học. Truy cập Tại đây.
• nguồn: https://www.news-medical.net/news/20240315/DNA-origami-vaccine-DoriVac-paves-way-for-personalized-cancer-immunotherapy.aspx