T細胞は激しい戦士です。 感染症であれ、発生期の癌であれ、攻撃のほんの少しのヒントで、彼らは集結し、数を増やし、本格的な防御を開始します。
しかし、彼らは無敵ではありません。 時々、細胞の兵士は熱心になり、友好的な組織を攻撃します。 または、彼らの防御は、次のような特に凶悪な敵によって一掃されます HIV そして癌。
彼らの遺伝子を微調整することによって、彼らの熱意を上げる、またはダイヤルダウンすることはできますか？
新しい種類のCRISPRを入力してください。 既存の遺伝子を切り取り、切り取り、編集、またはその他の方法でひざまずくためのマルチツールとして主に知られているこのバージョン（CRISPRaと呼ばれる）は、遺伝子を強制的にオンにします。 によって最適化 グラッドストーン研究所とカリフォルニア大学サンフランシスコ校の科学者は、このツールはCRISPRiによって相殺されています。つまり、「干渉」を表す「i」は、遺伝子の発現を妨害します。
以前はラボで成長した不死の細胞で使用されていましたが、これらのCRISPRツールが私たちの体から抽出された細胞のために再調整されるのはこれが初めてです。 これらのツールを組み合わせることで、ヒトから分離されたT細胞の約20,000の遺伝子を同時にスクリーニングし、個々の遺伝子がT細胞にどのように影響するかをマッピングする大規模な遺伝子トランスレーターを構築します。
結果は私たちの体のプロテクターに前例のない一瞥を与えます。 彼らはまた、T細胞を遺伝的に変化させるためのロードマップを提示します。 CAR-T または自己免疫疾患に取り組むために。
「これは免疫療法の研究を加速するエキサイティングなブレークスルーです。」 と グラッドストーンのアレックス・マーソン博士 研究。 「これらのCRISPRa実験は、免疫細胞のすべての機能にとってどの遺伝子が重要であるかを理解するためのロゼッタストーンを作成します。」
免疫アーセナル
私たちの免疫システムは、高度に調整された細胞の軍産複合体です。
空軍、海軍、地上部隊と同じように、免疫システムにも特殊な細胞ユニットがあります。 たとえば、B細胞は、ウイルス、細菌、およびその他の侵入する病原体に対して、抗体（体の長距離ミサイル）を放出します。 ナチュラルキラー細胞 癌細胞が発生するとすぐに無慈悲に追い詰めます（そしてそうです、それは彼らの学名です）。 マクロファージ 文字通り敵を食べ、残りの塊を吐き出し、他の部隊に侵入を警告する巨大な獣です。
しかし、間違いなく、 T細胞はコマンドの中心です。 これらの細胞は、分子の外観と役割が異なるファミリーであり、免疫系の複数の側面を調整します。 知性を集めて体の分子元帳に記録し、次の侵略に備える人もいます。 他の人は、以前に遭遇した敵をすぐに狙い撃ちします。 T細胞は、一度に複数の攻撃を制御および調整することもでき、免疫のバランスをとるために不可欠です 数十年以上.
彼らの秘密兵器？ サイトカイン。
サイトカインは、ミサイルと通信デバイスの両方として機能する小さな免疫分子です。 モールス信号のように、さまざまな種類のサイトカインがさまざまな情報を伝達します。 免疫細胞の中でサイトカインを産生するのはT細胞だけではありません。 しかし、それらは、侵入者に対する団結した攻撃を調整するのに役立つインターフェロンのような威嚇するようなサイトカインを送り出します。
問題？ これらの強力な細胞について私たちが知っていることは、ほとんどの場合、ペトリ皿の中で成長するように慎重に選択された不死化細胞株からのデータから来ています。 これは、人間を理解するためにゾンビを（仮想的に）研究するのと少し似ています。いくつかの類似点はありますが、生物学的な内部動作の点では大きく異なります。
CRISPRaを入力してください
チームは単純な目標を設定しました。CRISPRaを利用して、T細胞の広大な通信ネットワークを把握しましょう。
CRISPRaは 導入 半年以上前 遺伝子発現を阻害するのではなく、促進する方法として。 ここでは、CRISPRの古典的な「はさみ」コンポーネントが非アクティブ化されています。 代わりに、このツールは、遺伝子を活性化するための分子機構を採用するタンパク質にリンクされており、遺伝子自体を編集せずにタンパク質を作成する遺伝子の能力を強化します。 カウンターバランスとして、著者らは遺伝子発現を抑制する抑制ツールであるCRISPRiも紹介しました。 これらのツールは、健康や病気につながる分子リンクを見つけることを目的として、ゲノム全体を効率的にスクリーニングするためのツアーデフォースとして宣伝されました。
しかし、不死化細胞では効果的ですが、避妊去勢されたウイルスとともに提供されるツールは、「一次電池」と呼ばれる、体から分離されたヒト細胞に効率的にトンネルすることができませんでした。
これらは、新しい研究が取り組んだ問題です。 チームは最初に、ツールが初代ヒトT細胞によりよく統合されるように、改良されたレンチウイルスの生産と配送のレシピを開発しました。 それから特別捜査官がやって来ました— CRISPRa相乗的活性化メディエーター（SAM）—これは標的遺伝子の発現を促進します。
「CRISPRaまたはCRISPRi機構を細胞に送達する際のこの改善された効率は、ゲノムワイドな実験を可能にし、発見を加速するために重要でした」とマーソンは述べています。
最初の概念実証では、チームは20,000人のヒトドナーから分離された免疫T細胞にツールを使用しました。 一緒に、彼らはタンパク質をコードするほぼ2の遺伝子を発見しました-または軽視しました-特にXNUMXつのサイトカイン：IL-XNUMXとIFN-γに焦点を合わせました。
どちらも免疫系のヘビーヒッターです。 IL-2は通常、T細胞の一種によって排出されます。 分子メッセンジャーは、追加の免疫軍を調整するのに役立ち、クリニックで自己免疫や癌と戦うためにすでに使用されています。 IFN-γは病原体に対する強力な免疫応答を引き起こし、その活性化は「陽性の癌免疫療法応答」と相関しているとチームは述べています。
バランスが重要
免疫システムは、活性化と抑制の間の非常に複雑な協調ダンスによって調節されています。 以前の研究は主に遺伝子のシャットダウンに焦点を当てていました。 しかし、免疫系を分析するために、それは全体像の半分にすぎません。
「遺伝子をノックアウトすることは、免疫細胞がどのように機能するかの基本を理解するのに最適ですが、ノックアウトのみのアプローチでは、いくつかの本当に重要な遺伝子を特定できなくなる可能性があります」と研究著者のザカリー・スタインハート博士は述べています。
ここで、チームは深く掘り下げました。 CRISPRaとCRISPRiの両方を使用して、T細胞の約20,000個の遺伝子を活性化または阻害しました。 次に、彼らは遺伝的経路の結果として生じる変化、つまりT細胞に敵にどのように反応するかを伝える「電話回線」を分析しました。
一部の画面では、特定の遺伝子セットが全面的に変化しており、免疫系にとって非常に感度の高いコマンドセンターである可能性があります。 他の遺伝子は驚くほど特異的でした。 特定のサイトカインを産生するためだけにオンになったものもあります。
CRISPRaとCRISPRiのペアリングは、生物学を調べるための特に強力な方法です。 調光スイッチと考えてください。 ワイヤーを切断する従来のCRISPR法ではなく、XNUMXつのツールを組み合わせることで、ヒト細胞内の遺伝子の任意の組み合わせを可逆的に調整またはダイヤルダウンできます。 この研究では、CRISPRiを使用して、チームはサイトカインを制御下に保つのに役立つ遺伝子を発見しました。これは自己免疫疾患に役立つ可能性があります。 次に、CRISPRaは、T細胞を活性化して免疫力を高めるために必要な分子機構のボトルネックを明らかにしました。
強化されたT細胞療法
この研究は、癌やその他の免疫療法に対するより優れたCAR-T兵器の開発に役立つ可能性があります。 「私たちの新しいデータは、T細胞に関するこの信じられないほど豊富な取扱説明書を私たちに与えてくれます」とマーソンは言いました。 「これで、T細胞を非常に正確な特性を持つように設計するために使用できる基本的な分子言語ができました。」
しかし、さらに有望なのはその先にあるものです。 気まぐれで数万の遺伝子の遺伝子発現を上昇または低下させるXNUMXつのスクリーニングは、自己免疫疾患、免疫不全、または提供されたヒト細胞からの感染を掘り下げるために適合させることができます。
それは確かにパーソナライズされた治療のための恩恵になるでしょう。 マーソン氏は次のように述べています。「私たちのチームは、新しい取扱説明書を使用して、さまざまな疾患を治療するための次世代細胞免疫療法にCRISPRエンジニアリングできる合成遺伝子プログラムを作成したいと考えています。」
画像のクレジット： サンガルシュ・ロハカレ / Unsplash
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