Một trong những kỷ niệm mùa hè thời thơ ấu yêu thích của tôi là được bao quanh bởi những con đom đóm. Khi mặt trời lặn, ánh sáng lung linh của chúng sẽ thắp sáng sân sau như những ánh sáng thần tiên tinh tế. Thực tế là những sinh vật sống có thể tạo ra ánh sáng giống như ma thuật.

Nhưng nó không phải là ma thuật. Đó là enzym.

Enzyme là chất xúc tác của sự sống. Chúng thúc đẩy mọi bước trong quá trình trao đổi chất của chúng ta, cung cấp năng lượng cho quá trình quang hợp ở thực vật, thúc đẩy vi rút nhân lên—và ở một số sinh vật nhất định, kích hoạt quá trình phát quang sinh học để chúng tỏa sáng như kim cương.

Không giống như các chất xúc tác nhân tạo, giúp tăng tốc độ phản ứng hóa học nhưng thường đòi hỏi nhiệt độ, áp suất cao hoặc cả hai, enzyme cực kỳ nhẹ nhàng. Về mặt khái niệm, tương tự như men làm bánh, enzyme hoạt động ở nhiệt độ duy trì sự sống. Tất cả những gì bạn cần làm là cung cấp cho chúng chất nền và điều kiện làm việc—ví dụ như bột mì và nước—và chúng sẽ thực hiện phép thuật của mình.

Đó là một phần lý do tại sao các enzyme cực kỳ có giá trị. Từ sản xuất bia đến sản xuất thuốc và phân hủy các chất ô nhiễm, enzyme là những nhà hóa học lão luyện của tự nhiên.

Điều gì sẽ xảy ra nếu chúng ta có thể làm tốt hơn thiên nhiên?

Tuần này, một nghiên cứu mới in Thiên nhiên khai thác trí tuệ nhân tạo để thiết kế enzyme từ đầu. Sử dụng phương pháp học sâu, nhóm của Tiến sĩ David Baker tại Đại học Washington đã thiết kế một loại enzyme mới bắt chước khả năng phát ra ánh sáng của đom đóm, nhưng bên trong tế bào người trong đĩa Petri. Nhìn chung, AI đã “tạo ảo giác” cho hơn 7,500 enzyme hứa hẹn, đã được thử nghiệm và tối ưu hóa thêm bằng thực nghiệm. Ánh sáng thu được đủ sáng để nhìn bằng mắt thường.

So với đối tác tự nhiên của nó, enzyme mới có hiệu quả cao, chỉ cần một ít chất nền để thắp sáng bóng tối. Nó cũng có tính đặc hiệu cao, nghĩa là enzyme chỉ ưu tiên một cơ chất. Nói cách khác, chiến lược này có thể thiết kế nhiều enzyme, mỗi loại chưa từng thấy trong tự nhiên, để thực hiện đồng thời nhiều công việc. Ví dụ, chúng có thể kích hoạt sự phát quang sinh học nhiều màu giống như một quả bóng disco để chụp ảnh các con đường sinh hóa khác nhau bên trong tế bào. Một ngày nào đó, các enzyme được thiết kế cũng có thể “chạm hai lần” vào thuốc và chẳng hạn như chẩn đoán tình trạng bệnh và thử nghiệm phương pháp điều trị cùng một lúc.

“Các sinh vật sống là những nhà hóa học đáng chú ý. Thay vì dựa vào các hợp chất độc hại hoặc nhiệt độ cực cao, chúng sử dụng các enzym để phân hủy hoặc tích tụ bất cứ thứ gì chúng cần trong điều kiện nhẹ nhàng. Các enzym mới có thể đưa các hóa chất tái tạo và nhiên liệu sinh học vào tầm với,” nói Thợ làm bánh.

Protein theo thiết kế

Về cốt lõi, enzyme chỉ là protein. Đó là tin tuyệt vời cho AI.

Trở lại năm 2021, phòng thí nghiệm Baker đã phát triển một thuật toán dự đoán chính xác cấu trúc protein chỉ dựa trên trình tự axit amin. Đội tiếp theo đóng đinh xuống các trang web chức năng trong các protein bằng cách sử dụng trRosetta, một kiến ​​trúc sư AI tưởng tượng và sau đó trau dồi các điểm nóng mà một loại thuốc, protein hoặc kháng thể có thể bám vào—mở đường cho các loại thuốc mà con người không thể mơ tới.

Vậy tại sao không sử dụng cùng một chiến lược để thiết kế các enzym và tái cấu trúc cơ bản quá trình hóa sinh của tự nhiên?

Enzim 2.0

Nhóm nghiên cứu tập trung vào luciferase làm mục tiêu đầu tiên của họ—loại enzyme làm cho đom đóm lấp lánh.

Nó không dành cho hoài niệm thời thơ ấu: luciferase được sử dụng rộng rãi trong nghiên cứu sinh học. Với chất nền đối tác phù hợp, các photon phát quang chiếu xuyên qua bóng tối mà không cần nguồn sáng bên ngoài, cho phép các nhà khoa học nhìn trực tiếp vào bên trong hoạt động bên trong của tế bào. Cho đến nay, các nhà khoa học mới chỉ xác định được một vài loại enzyme có giá trị này, trong đó nhiều loại không phù hợp với tế bào động vật có vú. Nhóm nghiên cứu cho biết điều này làm cho enzyme trở thành ứng cử viên hoàn hảo cho thiết kế dựa trên AI.

Họ đặt ra với một số mục tiêu. Thứ nhất, enzyme phát sáng mới phải nhỏ và ổn định ở nhiệt độ cao hơn. Thứ hai, nó cần hoạt động tốt với các tế bào: khi được mã hóa dưới dạng các chữ cái DNA và được đưa vào tế bào người sống, nó có thể chiếm quyền điều khiển nhà máy sản xuất protein bên trong tế bào và gấp lại thành các cấu trúc 3D chính xác mà không gây căng thẳng hoặc tổn hại cho vật chủ của nó. Thứ ba, ứng cử viên enzyme phải được chọn lọc để cơ chất của nó phát ra ánh sáng.

Việc lựa chọn chất nền rất dễ dàng: nhóm nghiên cứu tập trung vào hai chất hóa học vốn đã hữu ích cho việc chụp ảnh. Cả hai đều thuộc họ “luciferin”, nhưng chúng khác nhau về cấu trúc hóa học chính xác.

Sau đó, họ gặp vấn đề. Một yếu tố quan trọng để đào tạo AI là hàng tấn dữ liệu. Hầu hết các nghiên cứu trước đây sử dụng cơ sở dữ liệu nguồn mở như Ngân hàng dữ liệu protein để sàng lọc các giàn giáo protein có thể có - xương sống tạo nên protein. Tuy nhiên, DTZ (diphenylterazine), luciferin đầu tiên mà họ lựa chọn, lại có rất ít mục nhập. Tệ hơn nữa, những thay đổi trong trình tự của chúng gây ra những kết quả không thể đoán trước về khả năng phát ra ánh sáng của chúng.

Như một giải pháp thay thế, nhóm đã tạo cơ sở dữ liệu về giàn giáo protein của riêng họ. Cơ sở lựa chọn của họ bắt đầu từ một loại protein thay thế, được đặt tên là NTF2 (yếu tố vận chuyển hạt nhân 2). Đó là một vụ cá cược hoang đường: NTF2 không liên quan gì đến phát quang sinh học, nhưng chứa nhiều túi có kích thước và cấu trúc khả thi để DTZ liên kết với—và có khả năng phát ra ánh sáng.

Chiến lược áp dụng đã hoạt động. Với một phương pháp gọi là “ảo giác toàn gia đình”, nhóm đã sử dụng học sâu để tạo ảo giác cho hơn hai nghìn cấu trúc enzyme tiềm năng dựa trên xương sống protein giống NTF2. Sau đó, thuật toán đã tối ưu hóa các vùng lõi của túi liên kết, đồng thời cho phép sáng tạo ở các vùng protein linh hoạt hơn.

Cuối cùng, AI đã ảo giác hơn 1,600 khung protein, mỗi khung phù hợp với DTZ hơn so với protein NTF2 ban đầu. Tiếp theo, với sự giúp đỡ của RosettaThiết kế—một bộ AI và các công cụ tính toán khác để thiết kế protein—nhóm đã sàng lọc thêm các vị trí hoạt động cho DTZ trong khi vẫn giữ cho giàn giáo ổn định. Nhìn chung, hơn 7,600 thiết kế đã được chọn để sàng lọc. Trong giấc mơ của bà mối (và cơn ác mộng của học sinh mới tốt nghiệp), các thiết kế được mã hóa thành chuỗi DNA và đưa vào vi khuẩn để kiểm tra sức mạnh enzym của chúng.

Một người chiến thắng trị vì. Được mệnh danh là LuxSit (từ tiếng Latinh có nghĩa là “hãy để ánh sáng tồn tại”), nó nhỏ gọn—nhỏ hơn bất kỳ luciferase nào đã biết—và cực kỳ ổn định, giữ nguyên cấu trúc ở 95 độ C (203 độ F). Và nó hoạt động: khi được cung cấp chất nền, DTZ, thiết bị thử nghiệm phát sáng.

Cuộc đua dành cho các nhà thiết kế Enzyme

Với LuxSit trong tay, đội tiếp theo bắt đầu tối ưu hóa khả năng của nó. Tập trung vào túi liên kết của nó, họ đã tạo ra một thư viện các đột biến trong đó từng axit amin bị đột biến một lần để xem liệu những thay đổi “chữ cái” này có ảnh hưởng đến hiệu suất của nó hay không.

Spoiler: họ đã làm. Sàng lọc enzyme hoạt động mạnh nhất, nhóm đã tìm thấy LuxSit-i, mỗi giây bơm ra thêm 100 photon trên cùng một khu vực so với LuxSit. Loại enzyme mới này cũng chiến thắng luciferase tự nhiên, thắp sáng các tế bào nhiều hơn 40% so với luciferase tự nhiên từ pansy biển—một loài phát sáng trên các bãi biển phát quang ở bờ biển ấm áp của Florida.

So với các đối tác tự nhiên của nó, LuxSit-i cũng có một “tinh tế” khả năng nhắm mục tiêu phân tử chất nền của nó, DTZ, với độ chọn lọc gấp 50 lần so với chất nền khác. Điều này có nghĩa là enzyme hoạt động tốt với các luciferase khác, cho phép các nhà nghiên cứu theo dõi đồng thời nhiều sự kiện bên trong tế bào. Trong một bằng chứng về khái niệm, nhóm đã chứng minh điều đó, theo dõi hai con đường quan trọng của tế bào liên quan đến quá trình trao đổi chất, ung thư và chức năng hệ thống miễn dịch bằng cách sử dụng LuxSit-i và một loại enzyme luciferase khác. Mỗi enzyme bám vào cơ chất của chúng, phát ra một màu ánh sáng khác nhau.

Nhìn chung, nghiên cứu minh họa thêm sức mạnh của AI trong việc thay đổi các quá trình sinh hóa hiện có—và có khả năng thiết kế sự sống tổng hợp. Nó không phải là người đầu tiên tìm kiếm các enzyme có khả năng bổ sung hoặc hiệu quả hơn. Trở lại trong 2018, một nhóm tại Princeton đã thiết kế một loại enzyme mới bằng cách biến đổi thực nghiệm từng axit amin “điểm nóng” tại một thời điểm—một nỗ lực tẻ nhạt nhưng bổ ích. Nhanh chóng về phía trước và học sâu là chất xúc tác cho toàn bộ quá trình thiết kế.

Tiến sĩ Andy Hsien-Wei Yeh, tác giả nghiên cứu cho biết: “Bước đột phá này có nghĩa là về nguyên tắc, các enzym tùy chỉnh cho hầu hết mọi phản ứng hóa học đều có thể được thiết kế.

Ảnh: Joshua Woroniecki từ Pixabay

• Phân phối nội dung và PR được hỗ trợ bởi SEO. Được khuếch đại ngay hôm nay.
• Platoblockchain. Web3 Metaverse Intelligence. Khuếch đại kiến ​​thức. Truy cập Tại đây.
• nguồn: https://singularityhub.com/2023/02/28/scientists-are-using-ai-to-dream-up-artificial-enzymes/