Masterprotokoll är innovativa kliniska prövningar utformade med flera delstudier, subgruppspopulationer och subprotokoll. Deras fördelar inkluderar ökad flexibilitet och effektivitet i läkemedelsutveckling, möjlighet till delad kontrollarm, centraliserade datainsamlingssystem och patientcentrering.¹

Huvudprotokolltyper inkluderar:¹

• Korg: en enda undersökningsarm studerad över flera sjukdomspopulationer (Figur 1a)
• Paraply: flera undersökningsarmar över en enda sjukdomspopulation (Figur 1b)
• Plattform: kan ha gemensamma korg/paraplyattribut, flera faser/behandlingar/sjukdomar/populationer/sponsorföretag (Figur 1c)

Typer av masterprotokoll

Källa: Almac Clinical Technologies

Traditionella studier är endimensionella och fokuserar en enda undersökningsarm inom en enda sjukdomspopulation². Om några anpassningar införlivas skulle de sannolikt vara enkla. Medan Master Protocols (särskilt plattformsdesigner) vanligtvis är eviga, till sin natur mer komplexa än traditionella försök³, och kräver vanligtvis anpassningar på flera dimensioner. För att hantera deras komplexitet och multidimensionella randomiseringsanpassningar krävs ett sofistikerat Interactive Response Technology (IRT)-system. På grund av deras komplexa karaktär krävs ökat samarbete under planeringsfasen jämfört med standardförsök.^3,4,5,6

Införande av nya behandlingar (t.ex. experimentell/undersöknings-/kontrollarm), samt att avbryta befintliga behandlingar, är rutinanpassningar i masterprotokoll.^5,6,7 Som framhävts av Woodcock och LaVange,⁶ ett huvudkännetecknande för masterprotokoll är innovation när randomiseringsanpassningar underlättar att lägga till nya behandlingar med minimala störningar. Därför rekommenderas att utforma IRT:s randomisering för att stödja sömlösa behandlingsanpassningar. Detta dokument kommer att fokusera på både de viktiga studiespecifika övervägandena för att bestämma lämpliga flexibilitetsnivåer, såväl som behandlingsanpassningar inom randomisering.

Övervägande 1: Vilka är de multipla dimensionerna (undergrupper)?

Utvärderingens första steg är att fastställa den eller de studiespecifika undergruppsdefinitionerna. Till exempel kan ett huvudprotokoll bestå av underprotokoll som var och en kan introducera nya behandlingar. Inom varje underprotokoll kan ytterligare undergruppsnivåer finnas (t.ex. stratifiering, kohorter, biomarkörer) med olika behandlingar. Således kan en studiespecifik subgruppsdefinition vara kombinationen av subprotokoll och kohort. Som illustration definierar detta dokument det generellt som "undergrupp". Men i verkligheten är det bäst att använda terminologi som är meningsfull för det specifika masterprotokollet.

I praktiken behövs en IRT-funktion för behandlingsanpassning i realtid där en utsedd användare kan hantera randomiseringsanpassningar (t.ex. öppna/stänga behandlingar) inom varje undergrupp. Figur 2 visar hur denna anpassningsfunktion är konfigurerad för varje undergrupp med oberoende inställningar (behandlingar, status och förhållanden). Tillsammans kopplas ett separat randomiseringsschema till varje undergrupp och mappas baserat på varje undergrupps aktuella inställningar.

Figur 2. Behandlingsledning inom undergrupper

Källa: Almac Clinical Technologies

Övervägande 2: Hur många behandlingar?

Masterprotokollets initiala version beskriver vanligtvis de behandlingar som ingår i studiens start för varje undergrupp. Vissa framtida behandlingar kan vara kända, men de flesta är i allmänhet okända. Beroende på metodiken (t.ex. listbaserad, sannolikhetsbaserad), kan IRT:s randomisering innehålla platshållare. Om platshållare krävs måste studieteamet fastställa ett rimligt antal som ger tillräcklig överdrift.

Tänk på hur många:

• Inledande behandlingar
• Förväntade nya behandlingar under hela studien
• Behandlingar kan vara öppna vid en given tidpunkt

Att inkludera för många platshållare kan avsevärt höja starttiden och kostnaderna. Med masterprotokoll kan det vara utmanande att förutsäga framtiden, eftersom det känns jämförbart med Goldilocks-dilemmat (se figur 3). Effektivt samarbete kommer att leda till realistiska uppskattningar för optimal flexibilitet.

Figur 3. Guldlockens dilemma: Hur många platshållare?

Källa: Almac Clinical Technologies

Övervägande 3: Behandlingskvotkrav?

Masterprotokollets ursprungliga version definierar vanligtvis varje undergrupps kvot(er) som tillämpas vid studiens start. Vissa protokoll kan ha fasta kvot(er) för hela studien (dvs. alltid lika allokeringskvot).

Medan andra kan kräva justering av förhållandet eller sannolikheten (t.ex.):

• Mål för alla behandlingar måste träffas samtidigt
• Omprioritering av behandling(er)
• Förhållandejustering på grund av delad kontrollgrupp5,6
• Föredrar behandlingar baserade på försökspersoners svar (t.ex. Bayesian Response Adaptive Randomization)^2,4,5,8

Överväganden för kvotjusteringsparameter kan inkludera:

1. Protokollkrav/restriktioner
2. Maximal viktförhållande (t.ex. max.=5, 5:1, 5:1:1)
3. Total maximal viktförhållande (t.ex. totalsumma av vikter <= 10)
4. Full flexibilitet (t.ex. sannolikhetsuppdrag)

För implementering kan behandlingsanpassningsfunktionen struktureras så att en utsedd användare kan ange varje behandlings kvotvikt (sannolikhet eller mål, etc.), och randomiseringen utformad för att tillgodose flexibla förhållanden (t.ex. lista med platshållare, dynamiska blockstorlekar eller sannolikhet- baserad algoritm).

Övervägande 4: Kommer platsberedskapen att skilja sig för nya behandlingar?

Ändringar, som att införa en ny behandling, kräver godkännande från Institutional Review Board (IRB) före implementering.¹ Den nya behandlingen kan även innehålla en ny typ av medicin. Tidpunkten för IRB-godkännande och medicintillgänglighet kan ofta skilja sig åt mellan olika platser; Det kan därför hända att platser inte är redo för den nya behandlingen samtidigt. Om platsberedskapen kan variera kan randomisering anpassas baserat på godkännande av ny behandling på platsnivå. Ny(a) behandling(er) ingår i randomiseringen för godkända platser och inte inkluderade för platser utan godkännande. Med detta tillvägagångssätt kan godkända platser påbörja randomisering till den nya behandlingen utan dröjsmål.

Övervägande 5: Kan behandlingsberättigandet variera?

För inkludering av studien kan vissa masterprotokoll kräva att försökspersoner är berättigade till alla behandlingar, medan andra kan tillåta variationer i berättigande till behandling. Om behörigheten kan variera bör omfattningen av icke behöriga ämnen beaktas. Om endast ett fåtal icke behöriga ämnen förväntas, skulle randomiseringen kunna bedöma behörighet på individnivå för att förhindra tilldelning för någon som inte är behörig. Om olämplighet förväntas på en högre nivå som en hel undergrupp, kan anpassningsfunktionen utformas för att hantera behandlingar (öppna/stänga) på den undergruppsnivån. Till exempel är biomarkörnegativa försökspersoner inte kvalificerade för en biomarkörinriktad behandling. Den nya behandlingen är stängd för den negativa subgruppen för biomarkörer och utesluts från deras randomisering.

Övervägande 6: Inkludering i initial IRT kontra ändring

Att inkludera oändliga anpassningar inom den initiala IRT är orealistiskt. För att avgöra vilka anpassningar som ska införlivas initialt jämfört med senare, bör utvärderingen identifiera vad som är känt, troligtvis och helt okänt. Till exempel består ett initialt huvudprotokoll av tre underprotokoll, vart och ett med en unik population. Inom varje delprotokoll kan nya behandlingar läggas till (eller släppas) och förhållandena justeras. Nya underprotokoll kan också införas. Tillräcklig information är känd om randomiseringsanpassningsbehoven för de kända subprotokollen. Randomiseringssammansättningen för eventuella nya underprotokoll är dock okänd (dvs. kan ha annan randomiseringsmetodik, stratifiering, kohorter, etc., från befintliga underprotokoll). Därför innehåller den initiala IRT de kända subprotokollen, men inte några framtida subprotokoll. Eftersom det finns för många okända randomiseringsfaktorer i framtida underprotokoll kan det hända att alla underprotokoll för platshållare inte är giltiga eller används. Det är mer realistiskt att utvärdera och inkludera när protokollet ändras för att specificera det nya underprotokollet. Det slutliga målet är att utveckla den initiala IRT för rutinmässiga anpassningar och mest troliga möjligheter.

Slutsats

Hittills har onkologiska prövningar implementerat majoriteten av masterprotokollen.^2,3,9 På grund av onkologins framgångar växer intresset inom icke-onkologiska sektorer.6 Med tanke på covid-19s prevalens, Natanegara et al (2021)⁷ förklarade att pandemiforskning skulle dra nytta av dessa adaptiva konstruktioner för effektivitet och robust beslutsfattande. Dessutom förväntas antalet masterprotokoll att öka snabbt under de kommande decennierna.⁹ Med den förväntade ökningen har Park et al. 20199 betonade att fler ansträngningar behövs för att förbättra medvetenheten och utbildningen för tillämpningen av dessa innovativa design. Detta dokument avser att bidra till dessa ansträngningar genom att tillhandahålla viktiga överväganden i planeringsfasen för att säkerställa att masterprotokollets randomisering effektivt möjliggör rutinanpassningar.

Efter framgångsrik utvärdering och implementering kan ny(a) behandling(er) introduceras i IRT-randomiseringen i realtid. Det vill säga att utföra anpassningar (t.ex. öppna/stänga behandlingar, justera förhållandet) utan att behöva skapa ett nytt randomiseringsschema för varje protokollbehandlingsändring. Även om detta inte är den uttömmande listan över överväganden, är det absolut nödvändigt att förstå att varje studie är unik och kräver protokollspecifik bedömning. Likaså Woodcock och LaVange (2017)⁶ förmedlas att komplexiteten i anpassningar kan variera beroende på masterprotokollets mål. Även om detta dokument har fokuserat på randomisering, bör ny behandling ombord också tas upp ur klinisk verksamhet och läkemedelsförsörjningsperspektiv för att säkerställa övergripande effektivitet.

Jämfört med traditionella endimensionella försök bör planeringen av masterprotokoll börja tidigare för att ta hänsyn till samordning av intressenter, infrastrukturkrav och komplexa testdesignelement.^3,4,5,6 Därför bör IRT-randomiseringsutvärderingen också starta tidigt så att tillräcklig granskning och samarbete kan ske mellan intressenter. Framgången med masterprotokoll tillskrivs hur snabbt behandlingsanpassningar kan ske. Om denna samverkansutredning inte blir av kan detta leda till att ett ineffektivt ramverk utvecklas och resultera i långsamma anpassningar. Effektivt samarbete är nyckeln till framgångsrik implementering och effektiva anpassningar.

Referensprojekt

1. FDA, "Master Protocols: Efficient Clinical Trial Design Strategies to Expedite Development of Oncology Drugs and Biologics Guidance for Industry (Procedural)", 2022. [Online]. Tillgängliga: https://www.fda.gov/media/120721/download.
2. D. Berry, "Den modiga nya världen av klinisk cancerforskning: adaptiva biomarkördrivna prövningar som integrerar klinisk praxis med klinisk forskning." Molecular Oncology; 9, sid. 951–959, 2015.
3. M. Redman och C. Allegra, "The Master Protocol Concept.," Seminars in Oncology, 42(5), sid. 724–730, 2015.
4. FDA, "Adaptive Designs for Clinical Trials of Drugs and Biologics Guidance for Industry," 2019. [Online]. Tillgängliga: https://www.fda.gov/media/78495/download.
5. L. Renfro och D. Sargent, "Statistiska kontroverser i klinisk forskning: korgförsök, paraplyförsök och andra masterprotokoll: en översikt och exempel." Annals of Oncology, 28, sid. 34–43, 2017.
6. J. Woodcock och L. LaVange, "Master Protocols to Study Multiple Therapies, Multiple Diseases, or Both." The New England Journal of Medicine, 377, s. 32-70, 2017.
7. F. Natanegara, N. Zariffa, J. Buenconsejo, R. Liao, F. Cooner, D. Lakshminarayanan, S. Ghosh, J. Schindler och M. Gamalo, "Statistical Opportunities to Accelerate Development for COVID-19 Therapeutics," Statistik i Biopharmaceutical Research, sid. DOI: 10.1080/19466315.2020.1865195, 2021.
8. W. Barry, C. Perou, P. Marcom, L. Carey och J. Ibrahim, "Användningen av Bayesianska hierarkiska modeller för adaptiv randomisering i biomarkördrivna fas II-studier," Journal of Biopharmaceutical Statistics. 25(1), sid. 66–88, 2015.
9. J. Park, E. Siden, M. Zoratti, L. Dron, O. Harari, J. Singer, R. Lester, K. Thorlund och E. Mills, "Systematisk granskning av korgförsök, paraplyförsök och plattformsförsök: en landskapsanalys av masterprotokoll. Rättegångar. 20:572, https://doi.org/10.1186/s13063-019-3664-1.,” Trials. 20:572, s. https://doi.org/10.1186/s13063-019-3664-1, 2019.