A natureza tem uma receita definida para produzir proteínas.

Trigêmeos de letras de DNA se traduzem em 20 moléculas chamadas aminoácidos. Esses blocos de construção básicos são então interligados de várias maneiras na estonteante variedade de proteínas que constituem todos os seres vivos. As proteínas formam os tecidos do corpo, revitalizam-nos quando danificados e dirigem os intrincados processos que mantêm o funcionamento interno do nosso corpo funcionando como máquinas bem lubrificadas.

Estudar a estrutura e a atividade das proteínas pode lançar luz sobre doenças, impulsionar o desenvolvimento de medicamentos e ajudar-nos a compreender processos biológicos complexos, como os que ocorrem no cérebro ou no envelhecimento. As proteínas estão a tornar-se essenciais também em contextos não biológicos, como por exemplo, no fabrico de biocombustíveis ecológicos.

No entanto, com apenas 20 blocos de construção moleculares, a evolução essencialmente colocou um limite ao que as proteínas podem fazer. Então, e se pudéssemos expandir o vocabulário da natureza?

Ao projetar novos aminoácidos não vistos na natureza e incorporá-los em células vivas, as proteínas exóticas poderiam fazer mais. Por exemplo, adicionar aminoácidos sintéticos a medicamentos à base de proteínas – como aqueles para imunoterapia – poderia ajustar ligeiramente a sua estrutura para que durem mais tempo no corpo e são mais eficazes. Novas proteínas também abrem a porta para novas reações químicas que destroem plásticos ou materiais mais facilmente degradáveis ​​com propriedades diferentes.

Mas há um problema. Os aminoácidos exóticos nem sempre são compatíveis com o maquinário celular.

Um novo estudo in Natureza, liderado pelo especialista em biologia sintética Dr. Jason Chin, do Laboratório de Biologia Molecular do Conselho de Pesquisa Médica em Cambridge, Reino Unido, aproximou o sonho um pouco mais. Usando uma tela molecular recentemente desenvolvida, eles encontraram e inseriram quatro aminoácidos exóticos em uma proteína dentro das células bacterianas. Um favorito industrial para produzir insulina e outros medicamentos à base de proteínas, a bactéria aceitou prontamente os exóticos blocos de construção como seus.

Todos os componentes recém-adicionados são diferentes dos componentes naturais da célula, o que significa que as adições não interferiram nas funções normais da célula.

“É uma grande conquista transformar essas novas categorias de aminoácidos em proteínas”, disse o Dr. Chang Liu, da Universidade da Califórnia, Irvine, que não fez parte do estudo. disse Ciência.

Um impasse sintético

Adicionar aminoácidos exóticos a um ser vivo é um pesadelo.

Imagine a célula como uma cidade, com múltiplos “distritos” desempenhando as suas próprias funções. O núcleo, em forma de caroço de damasco, abriga nosso modelo genético registrado no DNA. Fora do núcleo, fábricas produtoras de proteínas chamadas ribossomos se agitam. Enquanto isso, mensageiros de RNA circulam entre os dois como trens de alta velocidade transportando informações genéticas para serem transformadas em proteínas.

Assim como o DNA, o RNA tem quatro letras moleculares. Cada combinação de três letras forma uma “palavra” que codifica um aminoácido. O ribossomo lê cada palavra e convoca o aminoácido associado para a fábrica usando moléculas de RNA de transferência (tRNA) para agarrá-las.

As moléculas de tRNA são feitas sob medida para captar aminoácidos específicos com uma espécie de “cola” proteica altamente específica. Uma vez transportado para o ribossomo, o aminoácido é arrancado de sua molécula transportadora e costurado em uma cadeia de aminoácidos que se enrola em intrincadas formas de proteína.

Claramente, a evolução estabeleceu um sistema sofisticado para a produção de proteínas. Não é de surpreender que a adição de componentes sintéticos não seja simples.

Na década de 1980, cientistas encontraram uma maneira de anexar aminoácidos sintéticos a um transportador dentro de um tubo de ensaio. Mais recentemente, eles incorporado aminoácidos não naturais em proteínas dentro das células bacterianas, sequestrando suas próprias fábricas internas sem afetar a função celular normal.

Além das bactérias, Chin e colegas anteriormente tRNA hackeado e sua “cola” correspondente – chamada tRNA sintetase – para adicionar uma proteína exótica às células cerebrais de camundongos.

Religar o mecanismo de construção de proteínas da célula, sem quebrá-lo, exige um equilíbrio delicado. A célula precisa de transportadores de tRNA modificados para capturar novos aminoácidos e arrastá-los para o ribossomo. O ribossomo deve então reconhecer o aminoácido sintético como seu e uni-lo em uma proteína funcional. Se qualquer um dos passos falhar, o sistema biológico projetado falhará.

Expandindo o Código Genético

O novo estudo concentrou-se no primeiro passo: desenvolver melhores transportadores para aminoácidos exóticos.

A equipe primeiro sofreu mutação nos genes da proteína “cola” e gerou milhões de versões alternativas potenciais. Cada uma dessas variantes poderia potencialmente agarrar-se a blocos de edifícios exóticos.

Para restringir o campo, eles se voltaram para as moléculas de tRNA, os transportadores de aminoácidos. Cada portador de tRNA foi marcado com um pedaço de código genético que se ligou a proteínas “cola” mutadas, como um anzol de pesca. O esforço encontrou oito pares promissores entre milhões de estruturas potenciais. Outra análise concentrou-se num grupo de proteínas “coladas” que poderiam agarrar-se a vários tipos de blocos de construção de proteínas artificiais – incluindo aqueles altamente diferentes dos naturais.

A equipe então inseriu genes que codificam essas proteínas em Escherichia coli células de bactérias, favoritas para testar receitas de biologia sintética.

No geral, oito proteínas “adesivas” carregaram com sucesso aminoácidos exóticos na maquinaria natural de produção de proteínas da bactéria. Muitos dos blocos de construção sintéticos tinham estruturas estranhas, geralmente não compatíveis com os ribossomos naturais. Mas com a ajuda de tRNA modificado e proteínas “cola”, os ribossomos incorporaram quatro aminoácidos exóticos em novas proteínas.

Os resultados “ampliam o escopo químico do código genético” para a produção de novos tipos de materiais, explicou a equipe em seu artigo.

A Whole New World

Os cientistas já encontraram centenas de aminoácidos exóticos. Modelos de IA como AlphaFold ou RoseTTAFold, e suas variações, provavelmente gerarão ainda mais. Encontrar transportadores e proteínas “adesivas” que correspondam sempre foi um obstáculo.

O novo estudo estabelece um método para acelerar a busca por novas proteínas projetadas com propriedades incomuns. Por enquanto, o método só pode incorporar quatro aminoácidos sintéticos. Mas os cientistas já estão prevendo usos para eles.

Os medicamentos proteicos feitos a partir desses aminoácidos exóticos têm um formato diferente dos seus equivalentes naturais, protegendo-os da decomposição dentro do corpo. Isso significa que duram mais e diminui a necessidade de doses múltiplas. Um sistema semelhante poderia produzir novos materiais, como o plástico biodegradável que, tal como as proteínas, também depende da união de componentes individuais.

Por enquanto, a tecnologia depende da tolerância do ribossomo a aminoácidos exóticos – o que pode ser imprevisível. Em seguida, a equipe quer modificar o próprio ribossomo para tolerar melhor aminoácidos estranhos e seus transportadores. Eles também procuram criar materiais semelhantes a proteínas, feitos inteiramente de aminoácidos sintéticos, que poderiam aumentar a função dos tecidos vivos.

“Se pudéssemos codificar o conjunto expandido de blocos de construção da mesma forma que fazemos com proteínas, então poderíamos transformar células em fábricas vivas para a síntese codificada de polímeros para tudo, desde novos medicamentos até materiais”, dito Chin em uma entrevista anterior. “É um campo superexcitante.”

Crédito de imagem: Instituto Nacional de Alergia e Doenças Infecciosas, Institutos Nacionais de Saúde

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• Fonte: https://singularityhub.com/2024/01/23/scientists-coax-bacteria-into-making-exotic-proteins-not-found-in-nature/