O projeto genético humano é enganosamente simples. Nossos genes estão firmemente enrolados em 46 estruturas em forma de X chamadas cromossomos. Criados pela evolução, eles carregam DNA e se replicam quando as células se dividem, garantindo a estabilidade do nosso genoma ao longo das gerações.

Em 1997, um estudo torpedeou o manual da evolução. Pela primeira vez, uma equipe criou um cromossomo humano artificial usando engenharia genética. Quando entregue a uma célula humana numa placa de Petri, o cromossoma artificial comportou-se de forma muito semelhante aos seus homólogos naturais. Ele se replicou à medida que as células se dividiam, resultando em células humanas com 47 cromossomos.

Fique tranquilo, o objetivo não era evoluir artificialmente nossa espécie. Em vez disso, cromossomos artificiais podem ser usados ​​para transportar grandes pedaços de material genético humano ou ferramentas de edição genética para dentro das células. Em comparação com os actuais sistemas de entrega – portadores de vírus ou nanopartículas – os cromossomas artificiais podem incorporar muito mais ADN sintético.

Em teoria, eles poderiam ser projetados para transportar genes terapêuticos para pessoas com doenças genéticas ou adicionar genes protetores contra o câncer.

No entanto, apesar de mais de duas décadas de pesquisa, a tecnologia ainda não se tornou popular. Um desafio é que os pequenos segmentos de ADN que se ligam para formar os cromossomas se unem uma vez dentro das células, tornando difícil prever como os genes se comportarão.

Este mês, um novo estudo da Universidade da Pensilvânia mudou a receita de 25 anos e construiu uma nova geração de cromossomos artificiais. Em comparação com os seus antecessores, os novos cromossomas são mais fáceis de projetar e utilizam segmentos de ADN mais longos que não se aglomeram uma vez dentro das células. Eles também são um grande transportador, que em teoria poderia transportar material genético aproximadamente do tamanho do maior cromossomo da levedura para as células humanas.

“Essencialmente, fizemos uma revisão completa da antiga abordagem de design e entrega de HAC [cromossomo artificial humano]”, autor do estudo, Dr. dito em um comunicado de imprensa.

“O trabalho provavelmente revigorará os esforços para projetar cromossomos artificiais em animais e plantas”, escreveu o Dr. R. Kelly Dawe da Universidade da Geórgia, que não esteve envolvido no estudo.

Forma de Você

Desde 1997, os genomas artificiais tornaram-se uma biotecnologia estabelecida. Eles têm sido usados ​​para reescrever o DNA em bactérias, leveduras e plantas, resultando em células que podem sintetizar medicamentos que salvam vidas ou coma plástico. Eles também poderiam ajudar os cientistas a compreender melhor as funções das misteriosas sequências de DNA espalhadas por todo o nosso genoma.

A tecnologia também trouxe os primeiros organismos sintéticos. No final de 2023, cientistas células de levedura reveladas com metade dos seus genes substituídos por ADN artificial – a equipa espera eventualmente personalizar cada cromossoma. No início deste ano, outro estudo retrabalhou partes do cromossomo de uma planta, ampliando ainda mais os limites dos organismos sintéticos.

E ao mexer nas estruturas dos cromossomas – por exemplo, cortando regiões suspeitas de serem inúteis – podemos compreender melhor como funcionam normalmente, levando potencialmente a tratamentos para doenças.

O objetivo de construir cromossomos humanos artificiais não é projetar células humanas sintéticas. Em vez disso, o trabalho visa promover a terapia genética. Os métodos atuais para transportar genes terapêuticos ou ferramentas de edição de genes para as células dependem de vírus ou nanopartículas. Mas estas transportadoras têm capacidade de carga limitada.

Se os actuais veículos de entrega são como barcos à vela, os cromossomas humanos artificiais são como navios de carga, com capacidade para transportar uma gama muito maior e mais ampla de genes.

O problema? Eles são difíceis de construir. Ao contrário dos cromossomos de bactérias ou leveduras, que têm formato circular, nossos cromossomos são como um “X”. No centro de cada um há um centro de proteína chamado centrômero, que permite que o cromossomo se separe e se replique quando uma célula se divide.

De certa forma, o centrômero é como um botão que mantém intactos os pedaços de tecido desgastados – os braços do cromossomo. Esforços anteriores para construir cromossomos humanos artificiais concentraram-se nessas estruturas, extraindo letras de DNA que poderiam expressar proteínas dentro das células humanas para ancorar os cromossomos. No entanto, essas sequências de DNA rapidamente se agarraram a si mesmas como fita dupla-face, terminando em bolas que dificultaram o acesso das células aos genes adicionados.

Uma razão poderia ser que as sequências sintéticas de DNA eram muito curtas, tornando os componentes do minicromossomo pouco confiáveis. O novo estudo testou a ideia ao projetar um conjunto de cromossomos humanos muito maior do que antes.

Oito é o número da sorte

Em vez de um cromossomo em forma de X, a equipe projetou seu cromossomo humano artificial como um círculo, que é compatível com a replicação em leveduras. O círculo continha 760,000 mil pares de letras de DNA – aproximadamente 1/200 do tamanho de um cromossomo humano inteiro.

Dentro do círculo havia instruções genéticas para fazer um centrômero mais resistente – o “botão” que mantém a estrutura cromossômica intacta e pode fazê-la se replicar. Uma vez expresso dentro de uma célula de levedura, o botão recrutou a maquinaria molecular da levedura para construir um cromossomo artificial humano saudável.

Na sua forma circular inicial nas células de levedura, o cromossoma humano sintético poderia então ser transmitido directamente para as células humanas através de um processo denominado fusão celular. Os cientistas removeram os “invólucros” que envolvem as células de levedura com tratamentos químicos, permitindo que os componentes das células – incluindo o cromossoma artificial – se fundissem directamente nas células humanas dentro de placas de Petri.

Como extraterrestres benevolentes, os cromossomos sintéticos adicionados integraram-se alegremente às células hospedeiras humanas. Em vez de se aglomerarem em detritos nocivos, os círculos dobraram-se em forma de oito, com o centrômero mantendo os círculos juntos. Os cromossomos artificiais coexistiram alegremente com os nativos em forma de X, sem alterar suas funções normais.

Para a terapia genética, é essencial que quaisquer genes adicionados permaneçam dentro do corpo mesmo durante a divisão das células. Essa vantagem é especialmente importante para células que se dividem rapidamente, como o câncer, que podem se adaptar rapidamente às terapias. Se um cromossomo sintético estiver repleto de genes supressores de câncer conhecidos, ele poderá manter o câncer e outras doenças sob controle ao longo de gerações de células.

Os cromossomos humanos artificiais passaram no teste. Eles recrutaram proteínas das células hospedeiras humanas para ajudá-las a se espalharem à medida que as células se dividiam, conservando assim os genes artificiais ao longo das gerações.

Um reavivamento

Muita coisa mudou desde os primeiros cromossomos artificiais humanos.

Ferramentas de edição genética, como o CRISPR, tornaram mais fácil reescrever nosso modelo genético. Os mecanismos de distribuição que visam órgãos ou tecidos específicos estão em ascensão. Mas os cromossomos sintéticos podem estar recuperando parte dos holofotes.

Ao contrário dos portadores virais, o veículo de entrega mais frequentemente utilizado para terapias genéticas ou editores genéticos, os cromossomas artificiais não conseguem penetrar no nosso genoma e perturbar a expressão genética normal – tornando-os potencialmente muito mais seguros.

A tecnologia tem vulnerabilidades. Os cromossomos modificados ainda são frequentemente perdidos quando as células se dividem. Os genes sintéticos colocados perto do centrómero – o “botão” do cromossoma – também podem perturbar a capacidade do cromossoma artificial de se replicar e separar quando as células se dividem.

Mas para Dawe, o estudo tem implicações maiores do que apenas as células humanas. Os princípios de reengenharia de centrômeros mostrados neste estudo poderiam ser usados ​​para leveduras e potencialmente ser “aplicáveis ​​em todos os reinos” de organismos vivos.

O método poderia ajudar os cientistas a modelar melhor as doenças humanas ou a produzir medicamentos e vacinas. De forma mais ampla, “em breve poderá ser possível incluir cromossomas artificiais como parte de um conjunto de ferramentas em expansão para enfrentar os desafios globais relacionados com os cuidados de saúde, a pecuária e a produção de alimentos e fibras”, escreveu ele.

Crédito de imagem: Warren Umoh / Unsplash

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• Fonte: https://singularityhub.com/2024/03/26/human-artificial-chromosomes-could-ferry-tons-more-dna-cargo-into-cells/