27 juli 2023, door Nadia Jaber

Er werd ooit gedacht dat het Y-chromosoom, nadat het de ontwikkeling van mannelijke geslachtsorganen bij een foetus had gestuurd, niet veel anders deed. Maar de afgelopen jaren hebben resultaten van meerdere onderzoeken deze overtuiging in twijfel getrokken. Het meest recente bewijs komt uit een nieuwe studie die suggereert dat de Y chromosome kan mannen daadwerkelijk beschermen tegen agressieve blaaskanker.

De meeste biologische vrouwtjes hebben twee X-chromosomen in elke cel, terwijl de meeste biologische mannetjes één X- en één Y-chromosoom hebben. Maar naarmate mannen ouder worden, kunnen sommige van hun cellen op natuurlijke wijze het Y-chromosoom verliezen. Meer dan de helft van de mannen van begin negentig heeft het Y-chromosoom in sommige van hun bloedcellen verloren.

Uit het nieuwe onderzoek, uitgevoerd bij zowel muizen als mensen, bleek dat verlies van het Y-chromosoom in blaaskankercellen hielp tumoren het immuunsysteem te omzeilen en ongecontroleerd te groeien. Aan de positieve kant leek het verlies van het Y-chromosoom ook blaaskanker vatbaarder te maken immunotherapie medicijnen die immuuncheckpointremmers worden genoemd, rapporteerden de onderzoekers op 21 juni NATUUR.

“Het is verbazingwekkend dat het verliezen van het Y-chromosoom zo’n biologische implicatie zou hebben” voor de immuunsysteem, zei de hoofdonderzoeker van de studie, Dan Theodorescu, MD, Ph.D., directeur van het Samuel Oschin Comprehensive Cancer Institute van Cedars-Sinai. “Op basis van eerder wetenschappelijk onderzoek was dit helemaal niet verwacht,” voegde Dr. Theodorescu eraan toe.

Veel onderzoeken hebben aangetoond dat het Y-chromosoom verloren gaat zorgt ervoor dat mannen een groter risico lopen om kanker te krijgen en aan het sterven aan kanker, maar het is nog niet duidelijk waarom dat zo is, zegt Konstantin Salnikow van NCI's Afdeling Kankerbiologie, die niet bij het onderzoek betrokken was.

Bevindingen uit de nieuwe studie, die gedeeltelijk door NCI werd gefinancierd, beginnen die vraag te beantwoorden, zei Dr. Salnikow. En ze kunnen het al lang bestaande mysterie beginnen te ontrafelen waarom mannen vaker kanker hebben dan vrouwen, voegde hij eraan toe.

Tumoren met verlies van Y ontwijken het immuunsysteem

Het Y-chromosoom is een van de kleinste van het stel en bevat slechts een paar genen. De meeste van deze genen zijn betrokken bij de geslachtsontwikkeling of de spermaproductie, waardoor het idee ontstaat dat het Y-chromosoom een ​​one-trick pony is.

Maar “het doet eigenlijk veel meer dan we dachten”, zei Dr. Theodorescu. Verlies van Y is in verband gebracht met hogere aantallen gevallen van de ziekte van Alzheimer en hartziekten is bij verschillende soorten kanker aangetroffen. Tot 40% van de oudere mannen met blaaskanker mist bijvoorbeeld het Y-chromosoom in hun tumoren. 

Omdat mannen dat zijn drie tot vijf keer meer kans op het ontwikkelen van blaaskanker dan vrouwen vroegen de onderzoekers zich af of er mogelijk een verband bestaat tussen het verlies van Y-chromosomen en blaaskanker. Om die mogelijkheid te onderzoeken, keken de onderzoekers naar gegevens van een grote groep mannen met blaaskanker. 

Mannen met weinig tot geen expressie van Y-chromosoomgenen in hun tumoren (Y-negatieve tumoren) leefden niet zo lang als mannen met hoge expressie van Y-chromosoomgenen in hun tumoren (Y-positieve tumoren), ontdekten ze. 

Om erachter te komen waarom, wendden de onderzoekers zich tot blaaskankercellen van muizen met (Y-positief) en zonder (Y-negatief) een Y-chromosoom. Beide groepen cellen groeiden in hetzelfde tempo in laboratoriumschalen en toen ze werden geïmplanteerd in mannelijke muizen zonder immuunsysteem, ontdekten ze. 

Maar toen de onderzoekers de cellen implanteerden in mannelijke muizen met een normaal immuunsysteem, groeiden de Y-negatieve cellen twee keer zo snel. Dat was de eerste aanwijzing dat Y-negatieve cellen beter waren in het omzeilen van het immuunsysteem, legde Dr. Theodorescu uit. 

Een andere aanwijzing kwam naar voren toen het team zag dat Y-negatieve tumoren bij zowel muizen als mannen hogere niveaus van PD-L1, een eiwit dat sluit af T-cellen–immuuncellen die primair verantwoordelijk zijn voor het opsporen en vernietigen van kankercellen. T-cellen in Y-negatieve tumoren leken inderdaad minder actief te zijn dan die in Y-positieve tumoren. 

Niet alleen dat, maar T-cellen in Y-negatieve tumoren vertoonden tekenen van uitputting, een fenomeen dat optreedt wanneer T-cellen zonder kracht komen te zitten in een poging het lichaam te ontdoen van kanker of een chronische infectie. 

Deze bevindingen illustreren dat “cellen met verlies van het Y-chromosoom op de een of andere manier de immuunrespons beïnvloeden en … het immuunsysteem daadwerkelijk wordt aangetast”, zei Dr. Salnikow.

Immunotherapie voor Y-negatieve blaaskanker?

Immuuncheckpointremmers zijn een vorm van immuuntherapie die ervoor zorgen dat uitgeputte T-cellen weer in de aanvalsmodus komen. Als het verlies van het Y-chromosoom leidt tot uitputting van de T-cellen, zo vroeg het team zich af, zou dat dan het geval zijn? immuun checkpoint-remmer helpen de T-cellen te verzamelen tegen Y-negatieve tumoren?

Het behandelen van muizen met een immuuncontrolepuntremmer vertraagde de groei van Y-negatieve tumoren veel meer dan Y-positieve tumoren. En bij de Y-negatieve tumoren vertoonden T-cellen minder tekenen van uitputting.

Gegevens uit 2016 klinische trial van de immuuncontrolepuntremmer atezolizumab (Tecentriq) voor blaaskanker bleek ook dat mannen er last van hadden Y-negatieve tumoren leefden langer dan mannen met Y-positieve tumoren. 

“We staan ​​nog maar aan het begin van het begrijpen van dit proces, maar verlies van het Y-chromosoom kan … biomarker omdat ze ons vertelden dat deze [tumoren] gevoeliger zullen zijn voor checkpointremmers,” merkte Dr. Salnikow op. 

Dr. Theodorescu en zijn collega's ontwikkelen nu een test die zoekt naar verlies van het Y-chromosoom in tumoren.

Controle van genexpressie over het hele genoom

Het onderzoeksteam deed aanvullende experimenten om meer te weten te komen over de rol van het Y-chromosoom bij blaaskanker. Ze richtten zich op twee genen op het Y-chromosoom waarvan de afwezigheid verantwoordelijk leek te zijn voor snellere groei van Y-negatieve tumoren. 

De genen, genaamd UTY en KDM5D, beïnvloeden hoe DNA is verpakt in chromosomen. Die verpakking beïnvloedt op zijn beurt de activiteit van genen op die chromosomen.

“[Het] lijkt erop dat chromosoom Y belangrijke factoren bevat die betrokken zijn bij de regulatie van genexpressie,” zei Dr. Salnikow. Die regulatie zou zich verder kunnen uitstrekken dan het Y-chromosoom tot het hele genoom, voegde hij eraan toe.

“De grote vraag voor ons is: hoe verbind je die genen weer met het immuunsysteem?” zei Dr. Theodorescu. “Er zitten heel veel stukjes tussen UTY en KDM5D– en mogelijk andere genen op het Y-chromosoom – en die uitputting van [T-cellen] veroorzaken. We gaan nu proberen die stukken te vinden.'

Een afzonderlijke studie, eveneens gepubliceerd op 21 juni in NATUUR en gedeeltelijk gefinancierd door NCI, ontdekte dat KDM5D kan de tegenovergestelde rol spelen bij colorectale kanker. Bij muizen is het verlies van KDM5D gemaakt colorectale tumoren zijn minder goed in staat T-cellen te ontwijken en verspreiden zich minder snel.

Geslachtsverschillen bij kanker

Vergeleken met vrouwen hebben mannen hogere percentages van bijna 30 verschillende soorten kanker, waaronder blaas-, darm- en hersenkanker, zei Dr. Salnikow. 

Onderzoekers hebben deze discrepantie historisch toegeschreven aan verschillend geslacht hormonen en verschillende levensstijlen, legde hij uit, waarbij hij opmerkte dat mannen op het werk vaker drinken, roken en worden blootgesteld aan kankerverwekkende chemicaliën.

Maar nieuwere onderzoeken hebben aangetoond dat levensstijl en hormonale factoren alleen de grote verschillen tussen mannen en vrouwen niet kunnen verklaren inval en sterftecijfers van veel vormen van kanker. Nu zijn er steeds meer aanwijzingen dat er in alles biologische verschillen tussen mannen en vrouwen bestaan epigenetica naar metabolisme en immuniteit kunnen mogelijk bijdragen aan verschillen in de uitkomsten van kanker.

Dat bewijsmateriaal, samen met de bevindingen uit de nieuwe studie, maakt duidelijk dat “we echt rekening moeten houden met seksespecifieke kwesties als we experimentele biologie doen, en seks en gender als we menselijke biologie [onderzoek] doen”, Dr. Theodorescu benadrukte. 

“Het is duidelijk dat mannen en vrouwen niet hetzelfde zijn. En we moeten ons bewust zijn van zowel de biologische als de genderverschillen als we experimenten doen”, voegde hij eraan toe.

NCI's Afdeling Kankerbiologie is van plan een workshop te organiseren over de biologische basis van sekseverschillen bij kanker, merkte Dr. Salnikow op. Hij hoopt dat het samenbrengen van experts de bestaande hiaten in het onderzoek zal helpen identificeren en samenwerkingen zal vergemakkelijken om de resterende mysteries aan te pakken.  

“Ik denk dat er nu behoorlijk wat activiteit zal zijn op dit hele gebied,” zei Dr. Theodorescu. “Dit is erg spannend omdat ik denk dat dit zal leiden tot impactvolle klinische vooruitgang voor onze patiënten.”

• Door SEO aangedreven content en PR-distributie. Word vandaag nog versterkt.
• PlatoData.Network Verticale generatieve AI. Versterk jezelf. Toegang hier.
• PlatoAiStream. Web3-intelligentie. Kennis versterkt. Toegang hier.
• PlatoESG. Automotive / EV's, carbon, CleanTech, Energie, Milieu, Zonne, Afvalbeheer. Toegang hier.
• BlockOffsets. Eigendom voor milieucompensatie moderniseren. Toegang hier.
• Bron: https://www.cancer.gov/news-events/cancer-currents-blog/2023/bladder-cancer-y-chromosome-men