Yongxia Wu, Ph.D., onderzoeker van het MUSC Hollings Cancer Center, identificeerde een nieuw doelwitmolecuul in de strijd tegen graft-versus-host-ziekte (GVHD). Beenmergtransplantatie, een behandeling voor bepaalde vormen van bloedkanker, gaat bij bijna 50% van de patiënten gepaard met mogelijk levensbedreigende GVHD. Een paper van januari 2021 gepubliceerd in Cellulaire en moleculaire immunologie onthulde dat het activeren van een molecuul genaamd STING een nieuwe benadering kan zijn om GVHD te verminderen.

Xue-Zhong Yu, MD, professor bij de afdeling Microbiologie en Immunologie, richt zich op het begrijpen van de ingewikkelde immuunmechanismen die de ontwikkeling van GVHD en antitumoractiviteit reguleren.

Onlangs is STING (stimulator van interferon-genen) sterk bestudeerd in de context van kanker. Gegevens van andere groepen hebben aangetoond dat STING-activering in T-cellen de immuuncellen helpt kanker te bestrijden. Kankercellen zijn in wezen een "slechte" versie van de eigen lichaamscellen en een geschikt doelwit voor het immuunsysteem. In het geval van GVHD daarentegen, bestrijden T-cellen de lichaamseigen 'goede' cellen - in wezen valt het lichaam zichzelf aan. Op basis van de eerdere gegevens leek het logisch dat hoge STING-activering, hoewel goed als het op kanker aankomt, slecht zou zijn in de context van GVHD. Yu's bevindingen in een muismodel van GVHD bevestigden deze hypothese. In het muismodel, dat werd verkregen van medewerker Chih-Chi Andrew Hu, Ph.D., een hoogleraar Pathologie en Laboratoriumgeneeskunde van het Wistar Institute, werd GVHD geïnduceerd door beenmergtransplantatie, die de ontwikkeling van de ziekte bij mensen nauw aansluit.

Om te begrijpen hoe GVHD zich ontwikkelt na beenmergtransplantatie, moet men rekening houden met twee immuunsystemen: dat van de donor en dat van de ontvanger. De belangrijkste immuuncellen zijn de antigeenpresenterende cellen en de T-cellen. Het immuunsysteem weet wat het moet aanvallen op basis van specifieke "tags", antigenen genaamd, die aan de T-cellen worden getoond door de gespecialiseerde antigeen-presenterende cellen. Dendritische cellen zijn de meest effectieve antigeenpresenterende cellen en ze spelen een cruciale rol bij GVHD.

Werk van andere onderzoeksgroepen in kanker heeft aangetoond dat STING-signalering de antigeenpresenterende celfunctie kan reguleren. STING is een belangrijk molecuul in een DNA-detectiepad dat resulteert in de productie van inflammatoire cytokines. Maar het is niet bekend hoe STING deze cellen reguleert in de context van GVHD.

De onderzoekers gebruikten de muismodellen om te bepalen of GVHD verbeterde of verslechterde wanneer STING 1) afwezig was in de donor-immuuncellen, 2) afwezig was in de ontvangende immuuncellen en 3) tot overexpressie kwam in de ontvangende immuuncellen. De ernst van GVHD veranderde niet wanneer STING afwezig was in de immuuncellen van de donor. GVHD was echter ernstiger en het sterftecijfer was hoger wanneer STING ontbrak in de ontvangende immuuncellen.

Yu en medewerkers keken vervolgens naar verschillende celsubsets om te proberen te begrijpen welke cellen het meest werden beïnvloed door het verlies van STING. Verrassend genoeg verminderde STING-expressie in de antigeen-presenterende cellen van de ontvangende muis (dendritische cellen) de expansie van donor-T-cellen en het migratievermogen na beenmergtransplantatie. Met andere woorden, het maakte het minder waarschijnlijk dat de T-cellen van de ontvangende muis zijn "goede" cellen zouden aanvallen en tot GVHD zouden leiden. Deze bevinding werd bevestigd met behulp van een farmacologisch medicijn dat het STING-molecuul inschakelde. Het activeren van STING in de gastheer vóór transplantatie verminderde de ernst van GVHD.

De bevinding in een muismodel dat het activeren van STING met een farmacologisch medicijn GVHD verlaagde, zou klinisch relevant kunnen zijn omdat het de mogelijkheid suggereert dat een STING-activerend medicijn ontvangers van beenmergtransplantaties zou kunnen beschermen tegen GVHD. Er zal veel meer fundamenteel en klinisch onderzoek nodig zijn om die mogelijkheid te beoordelen, maar Yu's bevindingen suggereren dat dergelijk onderzoek gerechtvaardigd is.

Om te begrijpen waarom het onderzoeksteam observeerde wat ze deden, zullen ze doorgaan met het ontrafelen van de biologische functies van het STING-molecuul. Onbeantwoorde vragen zijn onder meer wat ervoor zorgt dat STING anders functioneert in verschillende subgroepen van immuuncellen.

“Met tools zoals de muizen van onze medewerker kunnen we dit grondiger bestuderen. Door het verwijderen van een eiwit in het hele lichaam is geen specifieke studie in celsubsets mogelijk, en we denken dat STING verschillende rollen in verschillende cellen moet hebben ”, legt Yu uit.

###

Over MUSC

MUSC, opgericht in 1824 in Charleston, is de oudste medische school in het zuiden, evenals het enige geïntegreerde, academische centrum voor gezondheidswetenschappen van de staat met een unieke opdracht om de staat te dienen door middel van onderwijs, onderzoek en patiëntenzorg. Elk jaar leidt MUSC meer dan 3,000 studenten en bijna 800 inwoners op in zes hogescholen: tandheelkundige geneeskunde, graduate studies, gezondheidsberoepen, geneeskunde, verpleegkunde en farmacie. De leider van de staat bij het verkrijgen van fondsen voor biomedisch onderzoek, in het fiscale jaar 2019, bereikte MUSC een nieuw hoogtepunt en bracht meer dan $ 284 miljoen op. Ga naar musc.edu voor informatie over academische programma's.

Als het klinische gezondheidssysteem van de Medical University of South Carolina, is MUSC Health toegewijd aan het leveren van de hoogste kwaliteit aan patiëntenzorg die beschikbaar is, terwijl het generaties bekwame, medelevende zorgverleners opleidt om de mensen van South Carolina en daarbuiten te dienen. Met ongeveer 1,600 bedden, meer dan 100 outreach-locaties, het MUSC College of Medicine, het praktijkplan van de artsen en bijna 275 telegezondheidslocaties, bezit en exploiteert MUSC Health acht ziekenhuizen in de provincies Charleston, Chester, Florence, Lancaster en Marion. In 2019 riep US News & World Report MUSC Health voor het vijfde opeenvolgende jaar uit tot het nr. 1 ziekenhuis in South Carolina. Bezoek muschealth.org voor meer informatie over klinische patiëntendiensten.

MUSC en zijn dochterondernemingen hebben een gezamenlijk jaarlijks budget van $ 3.2 miljard. De meer dan 17,000 MUSC-teamleden zijn onder meer docenten van wereldklasse, artsen, gespecialiseerde leveranciers en wetenschappers die baanbrekend onderwijs, onderzoek, technologie en patiëntenzorg leveren.

Over MUSC Hollings Cancer Center

MUSC Hollings Cancer Center is een door het National Cancer Institute aangewezen kankercentrum en het grootste academische kankeronderzoeksprogramma in South Carolina. Het kankercentrum omvat meer dan 100 facultaire kankerwetenschappers en 20 academische afdelingen. Het heeft een jaarlijkse onderzoeksfinancieringsportefeuille van meer dan $ 44 miljoen en zet zich in om de kankerlast in South Carolina te verminderen. Hollings biedt state-of-the-art diagnostische mogelijkheden, therapieën en chirurgische technieken binnen multidisciplinaire klinieken waaronder chirurgen, medische oncologen, stralingstherapeuten, radiologen, pathologen, psychologen en andere specialisten die zijn uitgerust voor het volledige scala aan kankerzorg, waaronder meer dan 200 klinische proeven. Ga voor meer informatie naar hollingscancercenter.musc.edu.