Generatieve data-intelligentie

Inflammatoire longziekten zoals astma, COPD en, meest recentelijk, COVID-19, zijn moeilijk te behandelen gebleken. De huidige therapieën verminderen de symptomen en doen weinig om te voorkomen dat dergelijke ziekten de longen blijven beschadigen. Veel onderzoek naar de behandeling van chronische ontstekingsziekten heeft zich gericht op het blokkeren van chemicaliën, cytokinen genaamd, die cascades van moleculaire gebeurtenissen veroorzaken die schadelijke ontstekingen voeden.

Nu hebben wetenschappers van de Washington University School of Medicine in St. Louis ontdekt dat dergelijke cytokines op meer manieren ontstekingen kunnen veroorzaken dan eerder werd begrepen, en misschien onthullen ze nieuwe routes naar mogelijke behandelingen voor chronische ontstekingsaandoeningen.

Een nieuwe studie toont aan dat cytokines niet alleen rechtstreeks in weefsels regenen en schadelijke gebeurtenissen veroorzaken, maar ook verpakt kunnen worden in kleine compartimenten die exosomen worden genoemd, waardoor de verpakte cytokines buitengewoon moeilijk te detecteren en bijna onmogelijk te bestuderen zijn zonder gespecialiseerde instrumenten. Omdat ze deze exosomen niet kunnen bestuderen, kunnen wetenschappers belangrijke strategieën missen om ontstekingsziekten te behandelen of te voorkomen.

De studie, in JCI Insight, toont ook aan dat het begrijpen van hoe deze ontstekingscytokines worden verpakt, nieuwe manieren kan onthullen om ze te blokkeren, waardoor wordt voorkomen dat longziekte zich ontwikkelt, althans bij muizen.

"Bij het begrijpen en beter behandelen van ontstekingsziekten bij patiënten, hebben wetenschappers zich sterk geconcentreerd op het blokkeren van cytokines, waarvan we weten dat ze belangrijke spelers zijn bij het op gang brengen van ontstekingsprocessen en het smeulen ervan", aldus senior auteur Jennifer Alexander-Brett, MD, PhD, een assistent-professor in de geneeskunde in de afdeling Pulmonary and Critical Care Medicine. “Hoe een bepaalde familie van cytokinen uit de cellen komt om ontstekingen te veroorzaken, is een mysterie dat het veld lange tijd heeft belemmerd. Tegelijkertijd begonnen mensen te erkennen dat deze structuren, exosomen genaamd, iets doen, hoewel het onduidelijk was wat. Ze zijn klein, moeilijk te isoleren en worden gemakkelijk over het hoofd gezien. Maar met nieuwe technologie beginnen we te begrijpen dat belangrijke cytokines kunnen worden verpakt in exosomen op een manier die de manier waarop we ons erop richten om ontstekingsremmende therapieën te ontwikkelen, volledig verandert. "

Gebaseerd op eerder werk van Alexander-Brett, Michael J. Holtzman, MD, de Selma en Herman Seldin Professor of Medicine, en andere onderzoekers aan de Washington University, is het al lang bekend dat een specifieke cytokine genaamd IL-33 een centrale speler is in de ontwikkeling van chronische longziekten, zoals COPD en astma. Deze cytokine is inderdaad ook betrokken bij artritis, inflammatoire darmziekte, hepatitis, hartfalen, ontsteking van het centrale zenuwstelsel en kanker. Maar hoe het ontstekingen veroorzaakt, was onbekend. Het nieuwe onderzoek toont aan dat IL-33 wordt vrijgegeven in de luchtwegen, verpakt met een exosoom. Om de zaken nog ingewikkelder te maken, reist IL-33 niet in het exosoom; het meeloopt aan de buitenkant.

Met een nieuw begrip van de verpakking probeerden de onderzoekers een andere methode om de inflammatoire signalering van IL-33 te blokkeren. Ze bestudeerden muizen die longaandoeningen kregen door het inademen van een soort schimmel; de ziekte bootst bijvoorbeeld de ontwikkeling van astma na als gevolg van een ingeademd allergeen. De onderzoekers toonden aan dat ze de ontwikkeling van luchtwegaandoeningen konden blokkeren bij muizen die aan de schimmel waren blootgesteld, door ze te behandelen met een stof die de exosoomsecretie blokkeert, in plaats van IL-33 rechtstreeks.

"Deze studie roept veel nieuwe vragen op over hoe cytokinesignalering kan verschillen wanneer de cytokine aan een exosoom is gebonden", zei Alexander-Brett. “Het is mogelijk dat exosoomverpakking een belangrijk kenmerk is van cytokines die niet op de klassieke manier worden uitgescheiden. Dit nieuwe begrip van cytokinesignalering zou kunnen leiden tot totaal verschillende manieren om het te richten op de behandeling van ziekten zoals COPD. Op dit moment hebben we geen behandelingen die COPD omkeren of zelfs vertragen. We kunnen alleen symptomen behandelen. "

Alexander-Brett zei dat dit type exosoomactiviteit tot voor kort buitengewoon moeilijk te detecteren zou zijn geweest. Haar laboratorium heeft een relatief nieuw instrument, een single-particle interferometric reflectance imaging system (SP-IRIS) genaamd, waarmee haar team exosomen kan bestuderen met behulp van zeer kleine hoeveelheden biologische monsters.

Voor astma en COPD zei Alexander-Brett dat haar laboratorium op zoek is naar nauwkeurigere manieren om specifieke exosomen te blokkeren, aangezien een strategie die ze allemaal over de hele linie blokkeert, zoals in dit muisonderzoek, waarschijnlijk ook enkele gunstige processen zou stoppen.

"We hebben meer onderzoek nodig om een ​​remmer te vinden die kan verhinderen dat IL-33 zelfs maar in het exosoom wordt opgenomen, wat theoretisch de eerste trigger van chronische longziekte zou stoppen", zei Alexander-Brett. "Idealiter zouden we iets willen vinden dat we zouden kunnen toedienen als een geïnhaleerd medicijn dat de effecten naar de luchtwegen zou richten, waar het nodig is."

###

Dit werk werd ondersteund door het National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) van de National Institutes of Health (NIH), subsidienummers K08 HL121168, R01 HL152245 en T32 HL007317; een Early Career Investigator Award van de American Thoracic Society; een carrièreprijs voor medische wetenschappers van het Burroughs Wellcome Fund; en het fonds om klinische wetenschappers van de Doris Duke Foundation te behouden. Aanvullende ondersteuning en diensten werden geleverd door de Washington University Digestive Diseases Research Core, subsidienummer NIDDK P30 DK052574; de Siteman Center Flow Cytometry Core; het Washington University Center for Cellular Imaging, toekenningsnummer ORIP OD021629; het Washington University Genome Engineering and iPSC Center; en de pulmonale morfologiekern.

Katz-Kiriakos E, et al. Epitheliaal IL-33 eigent zich exosoomhandel toe voor secretie bij chronische luchtwegaandoeningen. JCI Insight. 22 februari 2021.

De 1,500 faculteitsartsen van de Washington University School of Medicine zijn ook de medische staf van de Barnes-Joodse en St. Louis Kinderziekenhuizen. De School of Medicine is een leider in medisch onderzoek, onderwijs en patiëntenzorg en behoort volgens US News & World Report tot de top 10 van medische scholen in het land. Door zijn banden met Barnes-Jewish en St. Louis Children's ziekenhuizen, is de School of Medicine verbonden met BJC HealthCare.