Met behulp van gespecialiseerde nanodeeltjes hebben MIT-ingenieurs een manier ontwikkeld om specifieke genen uit te schakelen in cellen van het beenmerg, die een belangrijke rol spelen bij het produceren van bloedcellen. Deze deeltjes kunnen worden aangepast om hartaandoeningen te behandelen of om de opbrengst van stamcellen te verhogen bij patiënten die stamceltransplantaties nodig hebben, aldus de onderzoekers.

Dit type genetische therapie, bekend als RNA-interferentie, is meestal moeilijk te richten op andere organen dan de lever, waar nanodeeltjes de neiging hebben zich op te hopen. De MIT-onderzoekers waren in staat hun deeltjes zo aan te passen dat ze zich zouden ophopen in de cellen in het beenmerg.

“Als we ervoor kunnen zorgen dat deze deeltjes andere interessante organen raken, zou er een breder scala aan ziektetoepassingen kunnen zijn om te onderzoeken, en een waarin we echt geïnteresseerd waren in dit artikel was het beenmerg. Het beenmerg is een plaats voor hematopoëse van bloedcellen, en deze geven aanleiding tot een hele reeks cellen die bijdragen aan verschillende soorten ziekten ”, zegt Michael Mitchell, een voormalig postdoc van het MIT en een van de hoofdauteurs van het onderzoek.

In een studie met muizen toonden de onderzoekers aan dat ze deze aanpak konden gebruiken om het herstel na een hartaanval te verbeteren door de afgifte van beenmergbloedcellen te remmen die ontstekingen bevorderen en bijdragen aan hartaandoeningen.

Marvin Krohn-Grimberghe, cardioloog aan het Freiburg University Heart Center in Duitsland, en Maximilian Schloss, een research fellow aan het Massachusetts General Hospital, zijn ook hoofdauteurs van het artikel, dat vandaag verschijnt in Natuur Biomedische Technologie. De senior auteurs van het artikel zijn Daniel Anderson, hoogleraar chemische technologie aan het MIT en lid van het Koch Institute for Integrative Cancer Research en Institute for Medical Engineering and Science van het MIT, en Matthias Nahrendorf, hoogleraar radiologie aan MGH.

Gericht op het beenmerg

RNA-interferentie is een strategie die mogelijk kan worden gebruikt om een ​​verscheidenheid aan ziekten te behandelen door korte RNA-strengen af ​​te leveren die voorkomen dat specifieke genen in een cel worden ingeschakeld. Tot dusverre was het grootste obstakel voor dit soort therapie de moeilijkheid om het op het juiste deel van het lichaam af te geven. Wanneer ze in de bloedbaan worden geïnjecteerd, hopen nanodeeltjes met RNA zich op in de lever, waarvan sommige biotechbedrijven hebben geprofiteerd om nieuwe experimentele behandelingen voor leveraandoeningen te ontwikkelen.

Anderson's laboratorium, in samenwerking met MIT Institute Professor Robert Langer, die ook een auteur is van de nieuwe studie, heeft eerder een soort polymere nanodeeltjes ontwikkeld die kunnen leveren RNA naar andere organen dan de lever. De deeltjes zijn bedekt met lipiden die ze helpen stabiliseren, en ze kunnen zich richten op organen zoals de longen, het hart en de milt, afhankelijk van de samenstelling en het molecuulgewicht van de deeltjes.

"RNA-nanodeeltjes zijn momenteel door de FDA goedgekeurd als een op de lever gerichte therapie, maar zijn veelbelovend voor vele ziekten, variërend van Covid-19-vaccins tot geneesmiddelen die ziektegenen permanent kunnen herstellen", zegt Anderson. "Wij geloven dat het ontwikkelen van nanodeeltjes om RNA af te leveren aan verschillende soorten cellen en organen in het lichaam de sleutel is tot het bereiken van het breedste potentieel van genetische therapie."

In de nieuwe studie wilden de onderzoekers de deeltjes aanpassen zodat ze het beenmerg konden bereiken. Het beenmerg bevat stamcellen die veel verschillende soorten bloedcellen produceren, via een proces dat hematopoëse wordt genoemd. Het stimuleren van dit proces zou de opbrengst van hematopoëtische stamcellen voor stamceltransplantatie kunnen verhogen, terwijl het onderdrukken ervan gunstige effecten zou kunnen hebben op patiënten met hartaandoeningen of andere ziekten.

"Als we technologieën zouden kunnen ontwikkelen die de cellulaire activiteit in het beenmerg en de hematopoëtische stamcelniche zouden kunnen beheersen, zou dit transformatief kunnen zijn voor ziektetoepassingen", zegt Mitchell, die nu assistent-professor bio-engineering is aan de Universiteit van Pennsylvania.

De onderzoekers begonnen met de deeltjes die ze eerder hadden gebruikt om de longen te richten en creëerden varianten met verschillende arrangementen van een oppervlaktecoating genaamd polyethyleenglycol (PEG). Ze testten 15 van deze deeltjes en vonden er een die niet in de lever of de longen terechtkwam, en die zich effectief kon ophopen in endotheelcellen van het beenmerg. Ze toonden ook aan dat RNA dat door dit deeltje wordt gedragen, de expressie van een doelgen tot 80 procent kan verminderen.

De onderzoekers testten deze aanpak met twee genen waarvan ze dachten dat ze gunstig zouden kunnen zijn om te vernietigen. De eerste, SDF1, is een molecuul dat normaal gesproken voorkomt dat hematopoëtische stamcellen het beenmerg verlaten. Het uitschakelen van dit gen zou hetzelfde effect kunnen bereiken als de medicijnen die artsen vaak gebruiken om hematopoëtische stamcelafgifte te induceren bij patiënten die bestralingsbehandelingen voor bloedkanker moeten ondergaan. Deze stamcellen worden later getransplanteerd om de bloedcellen van de patiënt opnieuw te bevolken.

"Als je een manier hebt om SDF1 neer te halen, kun je ervoor zorgen dat deze hematopoëtische stamcellen vrijkomen, wat erg belangrijk kan zijn voor een transplantatie, zodat je meer van de patiënt kunt oogsten", zegt Mitchell.

De onderzoekers toonden aan dat wanneer ze hun nanodeeltjes gebruikten om SDF1 neer te halen, ze de afgifte van hematopoëtische stamcellen vervijfvoudigen, wat vergelijkbaar is met de niveaus die worden bereikt door de medicijnen die nu worden gebruikt om de afgifte van stamcellen te verbeteren. Ze toonden ook aan dat deze cellen met succes konden differentiëren tot nieuwe bloedcellen wanneer ze in een andere muis werden getransplanteerd.

"We zijn erg enthousiast over de laatste resultaten", zegt Langer, die ook de David H. Koch Institute Professor aan het MIT is. “Eerder hebben we synthese- en screeningbenaderingen met een hoge verwerkingscapaciteit ontwikkeld om de lever- en bloedvatcellen aan te pakken, en nu in deze studie het beenmerg. We hopen dat dit zal leiden tot nieuwe behandelingen voor ziekten van het beenmerg zoals multipel myeloom en andere ziekten. "

Bestrijding van hartaandoeningen

Het tweede gen waarop de onderzoekers zich richtten voor knockdown heet MCP1, een molecuul dat een sleutelrol speelt bij hartaandoeningen. Wanneer MCP1 wordt vrijgegeven door beenmergcellen na een hartaanval, stimuleert het een stroom immuuncellen om het beenmerg te verlaten en naar het hart te reizen, waar ze ontstekingen bevorderen en tot verdere hartbeschadiging kunnen leiden.

In een studie met muizen ontdekten de onderzoekers dat het afleveren van RNA dat gericht is op MCP1 het aantal immuuncellen dat na een hartaanval naar het hart ging, verminderde. Muizen die deze behandeling kregen, vertoonden ook een verbeterde genezing van hartweefsel na een hartaanval.

"We weten nu dat immuuncellen zo'n sleutelrol spelen bij de progressie van een hartaanval en hartfalen", zegt Mitchell. “Als we therapeutische strategieën zouden kunnen ontwikkelen om te voorkomen dat immuuncellen die afkomstig zijn van beenmerg in het hart komen, zou dat een nieuw middel kunnen zijn om een ​​hartaanval te behandelen. Dit is een van de eerste demonstraties van een op nucleïnezuur gebaseerde benadering om dit te doen. "

In zijn laboratorium aan de Universiteit van Pennsylvania werkt Mitchell nu aan nieuwe nanotechnologieën die gericht zijn op beenmerg en immuuncellen voor de behandeling van andere ziekten, met name bloedkankers zoals multipel myeloom.

Het onderzoek werd gedeeltelijk gefinancierd door de National Institutes of Health, het Horizon 2020 onderzoeks- en innovatieprogramma van de Europese Unie, het MGH Research Scholar Program, een Burroughs Wellcome Fund Career Award bij de Scientific Interface, een Koch-Prostate Cancer Foundation Award in Nanotherapeutics, het Koch Institute Marble Center for Cancer Nanomedicine, en de Koch Institute Support (core) Grant van het National Cancer Institute.