Masterprotocollen zijn innovatieve klinische onderzoeken die zijn ontworpen met meerdere subonderzoeken, subgroeppopulaties en subprotocollen. De voordelen ervan zijn onder meer een grotere flexibiliteit en efficiëntie bij de ontwikkeling van geneesmiddelen, de mogelijkheid voor gedeelde controle-arm(en), gecentraliseerde systemen voor het vastleggen van gegevens en patiëntgerichtheid.¹

Masterprotocoltypen zijn onder meer:¹

• Mandje: één onderzoeksarm onderzocht bij meerdere ziektepopulaties (Figuur 1a)
• Paraplu: meerdere onderzoeksarmen binnen een enkele ziektepopulatie (Figuur 1b)
• Platform: kan gemeenschappelijke mand-/overkoepelende kenmerken hebben, meerdere fasen/behandelingen/ziekten/populaties/sponsorbedrijven (figuur 1c)

Hoofdprotocoltypen

Bron: Almac Klinische Technologieën

Traditionele onderzoeken zijn eendimensionaal en richten zich op een enkele onderzoekstak binnen een enkele ziektepopulatie². Als er aanpassingen worden doorgevoerd, zijn deze waarschijnlijk eenvoudig. Terwijl masterprotocollen (vooral platformontwerpen) doorgaans eeuwigdurend zijn en inherent complexer dan traditionele tests³, en vereisen doorgaans dat er aanpassingen plaatsvinden op meerdere dimensies. Om hun complexiteit en multidimensionale randomisatie-aanpassingen aan te kunnen, is een geavanceerd Interactive Response Technology (IRT)-systeem noodzakelijk. Vanwege hun complexe aard is er tijdens de planningsfase meer samenwerking nodig dan bij standaardproeven.^3,4,5,6

Het introduceren van nieuwe behandelingen (bijv. experimentele/onderzoeks-/controlegroep), evenals het stopzetten van bestaande behandelingen, zijn routinematige aanpassingen in de hoofdprotocollen.^5,6,7 Zoals benadrukt door Woodcock en LaVange,⁶ een belangrijk kenmerk van masterprotocollen is innovatie wanneer aanpassingen van de randomisatie het toevoegen van nieuwe behandelingen met minimale verstoring vergemakkelijken. Het wordt daarom aanbevolen om de randomisatie van de IRT zo te ontwerpen dat naadloze behandelingsaanpassingen worden ondersteund. Dit artikel zal zich richten op zowel de belangrijke studiespecifieke overwegingen voor het bepalen van geschikte flexibiliteitsniveaus, als op behandelingsaanpassingen binnen randomisatie.

Overweging 1: Wat zijn de meerdere dimensies (subgroepen)?

De eerste stap van de evaluatie is het vaststellen van de studiespecifieke subgroepdefinitie(s). Een masterprotocol kan bijvoorbeeld bestaan ​​uit subprotocollen die elk nieuwe behandelingen kunnen introduceren. Binnen elk subprotocol kunnen aanvullende subgroepniveaus bestaan ​​(bijvoorbeeld stratificatie, cohorten, biomarkers) met verschillende behandelingen. Een studiespecifieke subgroepdefinitie kan dus de combinatie zijn van subprotocol en cohort. Ter illustratie definieert dit artikel het in het algemeen als 'subgroep'. In werkelijkheid is het echter het beste om terminologie te gebruiken die betekenisvol is voor het specifieke hoofdprotocol.

In de praktijk is een real-time IRT-functie voor behandelingsaanpassing nodig waarbij een aangewezen gebruiker de randomisatie-aanpassingen (bijvoorbeeld openings-/sluitingsbehandelingen) binnen elke subgroep kan beheren. Figuur 2 laat zien hoe deze aanpassingsfunctie is geconfigureerd voor elke subgroep met onafhankelijke instellingen (behandelingen, statussen en verhoudingen). In samenhang hiermee wordt aan elke subgroep een afzonderlijk randomisatieschema gekoppeld, dat in kaart wordt gebracht op basis van de huidige instellingen van elke subgroep.

Figuur 2. Behandelingsmanagement binnen subgroepen

Bron: Almac Klinische Technologieën

Overweging 2: Hoeveel behandelingen?

De initiële versie van het hoofdprotocol beschrijft doorgaans de behandelingen die aan het begin van het onderzoek voor elke subgroep zijn opgenomen. Sommige toekomstige behandelingen zijn misschien bekend, maar de meeste zijn over het algemeen onbekend. Afhankelijk van de methodologie (bijvoorbeeld lijstgebaseerd, waarschijnlijkheidsgebaseerd) kan de randomisatie van de IRT tijdelijke aanduidingen bevatten. Als tijdelijke aanduidingen vereist zijn, moet het onderzoeksteam een ​​redelijk aantal bepalen dat voldoende overschrijding oplevert.

Bedenk hoeveel:

• Eerste behandelingen
• Verwachte nieuwe behandelingen tijdens de studie
• Behandelingen kunnen op een bepaald tijdstip geopend zijn

Het opnemen van te veel tijdelijke aanduidingen kan de opstarttijd en -kosten aanzienlijk verhogen. Met masterprotocollen kan het een uitdaging zijn om de toekomst te voorspellen, omdat je je vergelijkbaar voelt met het Goudlokje-dilemma (zie figuur 3). Effectieve samenwerking leidt tot realistische inschattingen voor optimale flexibiliteit.

Figuur 3. Goudlokje-dilemma: hoeveel tijdelijke aanduidingen?

Bron: Almac Klinische Technologieën

Overweging 3: Vereisten voor de behandelratio?

De initiële versie van het hoofdprotocol definieert gewoonlijk de verhouding(en) van elke subgroep die bij de start van het onderzoek werd toegepast. Sommige protocollen kunnen voor het gehele onderzoek een vaste verhouding(en) aanhouden (dwz altijd een gelijke toewijzingsratio).

Terwijl bij anderen mogelijk een aanpassing van de verhouding of de waarschijnlijkheid nodig is (bijvoorbeeld):

• Het doel voor alle behandelingen moet tegelijkertijd worden bereikt
• Herprioritering van behandeling(en)
• Ratio-aanpassing vanwege gedeelde controlegroep5,6
• Geef de voorkeur aan behandelingen op basis van reacties van de proefpersoon (bijv. Bayesiaanse respons-adaptieve randomisatie)^2,4,5,8

Overwegingen bij parameteraanpassingen voor de verhouding kunnen het volgende omvatten:

1. Protocolvereisten/beperkingen
2. Maximaal verhoudingsgewicht (bijv. max.=5, 5:1, 5:1:1)
3. Totaal maximaal verhoudingsgewicht (bijv. totale som van gewichten <= 10)
4. Volledige flexibiliteit (bijv. probabilistische toewijzing)

Voor implementatie kan de behandelingsaanpassingsfunctie zo worden gestructureerd dat een aangewezen gebruiker het verhoudingsgewicht van elke behandeling kan invoeren (waarschijnlijkheid of doel, enz.), en de randomisatie kan worden ontworpen om flexibele verhoudingen mogelijk te maken (bijvoorbeeld een lijst met tijdelijke aanduidingen, dynamische blokgroottes of kansverdeling). gebaseerd algoritme).

Overweging 4: Zal ​​de locatiegereedheid verschillen voor nieuwe behandelingen?

Wijzigingen, zoals de introductie van een nieuwe behandeling, vereisen goedkeuring van de Institutional Review Board (IRB) voordat ze worden geïmplementeerd.¹ De nieuwe behandeling kan ook een nieuw type medicatie omvatten. De timing van IRB-goedkeuring en beschikbaarheid van medicijnen kan vaak per locatie verschillen; het is dus mogelijk dat locaties niet tegelijkertijd klaar zijn voor de nieuwe behandeling. Als de gereedheid ter plaatse kan variëren, kan de randomisatie worden aangepast op basis van goedkeuring op locatieniveau van nieuwe behandeling(en). Nieuwe behandeling(en) worden opgenomen in de randomisatie voor goedgekeurde locaties, en niet voor sites zonder goedkeuring. Met deze aanpak kunnen goedgekeurde locaties zonder vertraging beginnen met de randomisatie naar de nieuwe behandeling.

Overweging 5: Kan de geschiktheid voor behandeling variëren?

Voor opname in het onderzoek vereisen sommige masterprotocollen mogelijk dat proefpersonen in aanmerking komen voor alle behandelingen, terwijl andere variaties in de geschiktheid van de behandeling mogelijk maken. Als de geschiktheid kan variëren, moet rekening worden gehouden met de omvang van de niet-subsidiabele vakken. Als er slechts een paar niet-subsidiabele onderwerpen worden verwacht, kan de randomisatie de geschiktheid op individueel niveau beoordelen om te voorkomen dat iemand die niet in aanmerking komt, wordt toegewezen. Als uitsluiting op een hoger niveau wordt verwacht, zoals bij een hele subgroep, kan de aanpassingsfunctie worden ontworpen om behandelingen (openen/sluiten) op dat subgroepniveau te beheren. Biomarker-negatieve proefpersonen komen bijvoorbeeld niet in aanmerking voor een op biomarkers gerichte behandeling. Die nieuwe behandeling is gesloten voor de biomarker-negatieve subgroep en uitgesloten van hun randomisatie.

Overweging 6: Opname in initiële IRT vs. amendement

Het opnemen van oneindige aanpassingen binnen de initiële IRT is onrealistisch. Om te bepalen welke aanpassingen in eerste instantie of later moeten worden doorgevoerd, moet de evaluatie identificeren wat bekend, meest waarschijnlijk en volledig onbekend is. Een initieel hoofdprotocol bestaat bijvoorbeeld uit drie subprotocollen, elk met een unieke populatie. Binnen elk subprotocol kunnen nieuwe behandelingen worden toegevoegd (of geschrapt) en verhoudingen worden aangepast. Er kunnen ook nieuwe subprotocollen worden geïntroduceerd. Er is voldoende informatie bekend over de behoeften aan randomisatie-aanpassing voor de bekende subprotocollen. De randomisatiesamenstelling voor eventuele nieuwe subprotocollen is echter onbekend (dat wil zeggen dat ze een andere randomisatiemethodologie, stratificatie, cohorten, enz. kunnen hebben dan bestaande subprotocollen). Daarom bevat de initiële IRT de bekende subprotocollen, maar geen toekomstige subprotocollen. Omdat er te veel onbekende randomisatiefactoren zijn in toekomstige subprotocollen, zijn tijdelijke subprotocollen mogelijk niet geldig of worden ze niet gebruikt. Het is realistischer om te evalueren en op te nemen wanneer het protocol wordt gewijzigd om het nieuwe subprotocol te specificeren. Het uiteindelijke doel is om de initiële IRT te ontwikkelen voor routinematige aanpassingen en meest waarschijnlijke mogelijkheden.

Conclusie

Tot nu toe hebben oncologische onderzoeken de meeste hoofdprotocollen geïmplementeerd.^2,3,9 Dankzij de successen van de oncologie groeit de belangstelling in alle niet-oncologische sectoren.6 Gezien de prevalentie van COVID-19, Natanegara et al (2021)⁷ legde uit dat pandemisch onderzoek baat zou hebben bij deze adaptieve ontwerpen voor efficiëntie en robuuste besluitvorming. Bovendien wordt verwacht dat het aantal masterprotocollen de komende decennia snel zal toenemen.⁹ Met de verwachte stijging concluderen Park et al. 20199 benadrukte dat er meer inspanningen nodig zijn om het bewustzijn en de training voor de toepassing van deze innovatieve ontwerpen te verbeteren. Dit artikel is bedoeld om aan deze inspanningen bij te dragen door belangrijke overwegingen in de planningsfase te bieden om ervoor te zorgen dat de randomisatie van het masterprotocol effectief routinematige aanpassingen mogelijk maakt.

Na succesvolle evaluatie en implementatie kunnen nieuwe behandeling(en) in realtime in de IRT-randomisatie worden geïntroduceerd. Dat wil zeggen, het uitvoeren van aanpassingen (bijv. open/dicht-behandelingen, aanpassingsratio) zonder dat er voor elke wijziging in het protocol een nieuw randomisatieschema hoeft te worden gemaakt. Hoewel dit niet de uitputtende lijst van overwegingen is, is het absoluut noodzakelijk om te begrijpen dat elk onderzoek uniek is. en vereist een protocolspecifieke beoordeling. Evenzo Woodcock en LaVange (2017)⁶ overgebracht dat de complexiteit van aanpassingen kan variëren op basis van de doelstellingen van het hoofdprotocol. Hoewel dit artikel zich heeft gericht op randomisatie, moet de introductie van nieuwe behandelingen ook worden benaderd vanuit het perspectief van klinische operaties en het aanbod van geneesmiddelen om de algehele efficiëntie te garanderen.

Vergeleken met traditionele eendimensionale onderzoeken zou de masterprotocolplanning eerder moeten beginnen om rekening te houden met de coördinatie van belanghebbenden, infrastructuurvereisten en complexe proefontwerpelementen.^3,4,5,6 De IRT-randomisatie-evaluatie moet dus ook vroeg beginnen, zodat er voldoende onderzoek en samenwerking tussen de belanghebbenden kan plaatsvinden. Het succes van masterprotocollen wordt toegeschreven aan de snelheid waarmee behandelingsaanpassingen kunnen plaatsvinden. Als dit gezamenlijke onderzoek niet plaatsvindt, kan dit leiden tot de ontwikkeling van een inefficiënt raamwerk en trage aanpassingen tot gevolg hebben. Effectieve samenwerking is de sleutel tot succesvolle implementatie en efficiënte aanpassingen.

Referenties

1. FDA, “Master Protocols: Efficient Clinical Trial Design Strategies to Expedite Development of Oncology Drugs and Biologicals Guidance for Industry (procedureel)”, 2022. [Online]. Beschikbaar: https://www.fda.gov/media/120721/download.
2. D. Berry, “De dappere nieuwe wereld van klinisch kankeronderzoek: adaptieve biomarkergestuurde onderzoeken die de klinische praktijk integreren met klinisch onderzoek.” Moleculaire oncologie; 9, blz. 951–959, 2015.
3. M. Redman en C. Allegra, “The Master Protocol Concept.”, Seminars in Oncology, 42(5), p. 724–730, 2015.
4. FDA, “Adaptive Designs for Clinical Trials of Drugs and Biologicals Guidance for Industry”, 2019. [Online]. Beschikbaar: https://www.fda.gov/media/78495/download.
5. L. Renfro en D. Sargent, “Statistische controverses in klinisch onderzoek: basket-trials, paraplu-trials en andere masterprotocollen: een overzicht en voorbeelden.” Annals of Oncology, 28, p. 34–43, 2017.
6. J. Woodcock en L. LaVange, “Master Protocols to Study Multiple Therapies, Multiple Diseases, or Both.”, The New England Journal of Medicine, 377, pp. 32-70, 2017.
7. F. Natanegara, N. Zariffa, J. Buenconsejo, R. Liao, F. Cooner, D. Lakshminarayanan, S. Ghosh, J. Schindler en M. Gamalo, ‘Statistische kansen om de ontwikkeling van COVID-19-therapieën te versnellen’, Statistieken in Biofarmaceutisch Onderzoek, p. DOI: 10.1080/19466315.2020.1865195, 2021.
8. W. Barry, C. Perou, P. Marcom, L. Carey en J. Ibrahim, "Het gebruik van Bayesiaanse hiërarchische modellen voor adaptieve randomisatie in biomarkergestuurde fase II-onderzoeken", Journal of Biopharmaceutical Statistics. 25(1), blz. 66–88, 2015.
9. J. Park, E. Siden, M. Zoratti, L. Dron, O. Harari, J. Singer, R. Lester, K. Thorlund en E. Mills, “Systematisch overzicht van basketproeven, parapluproeven en platformproeven: een landschapsanalyse van masterprotocollen. Proeven. 20:572, https://doi.org/10.1186/s13063-019-3664-1.,” Proeven. 20:572, blz. https://doi.org/10.1186/s13063-019-3664-1, 2019.