Vanochtend, toen de zon opkwam, openden miljarden mensen hun ogen en lieten een straal licht uit de ruimte hun lichaam binnen. Wanneer de stroom fotonen het netvlies trof, vuurden neuronen. En in elk orgaan, in bijna elke cel, kwamen ingewikkelde machines in beweging. De circadiane klok van elke cel, een complex van eiwitten waarvan het niveau stijgt en daalt met de zon, schakelde in een versnelling.

Die klok synchroniseert ons lichaam met de licht-donkercyclus van de planeet door de expressie van meer dan 40% van ons genoom te controleren. Genen voor immuunsignalen, hersenboodschappers en leverenzymen, om er maar een paar te noemen, worden allemaal getranscribeerd om eiwitten te maken wanneer de klok aangeeft dat het tijd is.

Dat betekent dat je om 10 uur biochemisch niet dezelfde persoon bent als om 10 uur. Het betekent dat de avonden een gevaarlijker moment zijn om grote doses van de pijnstiller paracetamol in te nemen: leverenzymen die beschermen tegen een overdosis worden dan schaars. Het betekent dat vaccins 's ochtends en 's avonds worden gegeven anders werken, en dat werknemers die in de nachtploeg werken, die chronisch hun klok ongehoorzaam zijn, vaker hartziekten en diabetes krijgen. Mensen wier klok snel of langzaam loopt, zitten gevangen in een afschuwelijke staat van voortdurende jetlag.

“We zijn met deze dag verbonden op een manier waarvan ik denk dat mensen het gewoon afschuiven”, vertelt biochemicus Carrie Partch. Als we de klok beter begrijpen, heeft ze betoogd, kunnen we hem misschien opnieuw instellen. Met die informatie kunnen we de behandeling van ziekten vormgeven, van diabetes tot kanker.

Al meer dan een kwart eeuw leeft Partch tussen de orkestrators van de circadiane klok, de eiwitten waarvan het stijgen en dalen de werking ervan beheersen. Als postdoc produceerde ze de eerste visualisatie van het gebonden paar eiwitten in het hart ervan, CLOCK en BMAL1. Sindsdien is ze doorgegaan met het zichtbaar maken van de kronkels en kronkels van deze en andere klokeiwitten, terwijl ze in kaart heeft gebracht hoe veranderingen in hun structuur de tijd aan de dag toevoegen of ervan aftrekken. Haar prestaties bij het nastreven van die kennis hebben haar enkele van de hoogste onderscheidingen op dit wetenschapsgebied opgeleverd: de Margaret Oakley Dayhoff-prijs van de Biophysical Society in 2018, en de Nationale Academie van Wetenschappen Award in Moleculaire Biologie in 2022.

Terwijl Partch spreekt, overschaduwt haar gevoel van de meedogenloosheid van de tijd – het feit dat deze ons verandert, of we dat nu willen of niet – haar stem met stille urgentie. Haar eigen reis heeft een onverwachte wending genomen; op het hoogtepunt van haar carrière moet ze afstand nemen van de laboratoriumbank. In 2020 werd op 47-jarige leeftijd bij haar amyotrofische laterale sclerose vastgesteld, ook wel bekend als de ziekte van Lou Gehrig. Gemiddeld leven mensen drie tot vijf jaar nadat de diagnose ALS is gesteld.

Maar dat weerhoudt haar er niet van om na te denken over de klokeiwitten.

Ze kijkt ernaar, met haar hoofd schuin en het licht dat door haar bril glinstert, terwijl we in haar woonkamer in de heuvels bij Santa Cruz, Californië zitten. Het is twaalf uur 's middags, ongeveer zes uur sinds de fotonen van de zon CLOCK en BMAL1 in actie brachten in haar cellen en in de cellen van ieder mens aan de westkust.

In haar geestesoog kan ze de eiwitten zien, elk een lint van aminozuren die om zichzelf heen zijn gevouwen. BMAL1 heeft een soort taille die CLOCK omklemt als een danser. Elke ochtend neemt het paar plaats op de dichtgerolde massa van het genoom en roept de enzymen op die DNA transcriberen. In de loop van de dag zorgen ze ervoor dat andere eiwitten uit de machinerie van de cel dwarrelen, waaronder een aantal die uiteindelijk hun kracht overschaduwen. Drie eiwitten vinden rond 1 uur houvast op CLOCK en BMAL10, waardoor ze tot zwijgen worden gebracht en uit het genoom worden verwijderd. Het tij van DNA-transcriptie verschuift. Tenslotte, in het holst van de nacht, grijpt een vierde eiwit een label aan het uiteinde van BMAL1 vast en voorkomt verdere activering.

Seconden worden minuten, minuten worden uren. Tijd verstrijkt. Geleidelijk vervalt het repressieve kwartet van eiwitten. In de kleine uurtjes van de ochtend worden CLOCK en BMAL1 opnieuw gemaakt om de cyclus te vernieuwen.

Elke dag van uw leven verbindt dit systeem de fundamentele biologie van het lichaam met de beweging van de planeet. Elke dag van je leven, zolang het duurt. Niemand begrijpt dit beter dan Partch.

Chemie en klokken

De zomer vóór de vijfde klas, toen Partch tien jaar oud was, brak haar vader, die timmerman was, zijn pols tijdens het voetballen. Terwijl hij wachtte tot het genezen was, volgde hij scheikunde aan de plaatselijke gemeenschapsschool. Hij liet haar zien hoe ze een chemische vergelijking in evenwicht moest brengen in hun tuin buiten Seattle, op een schoolbord dat tegen een boom stond. Dat was haar kennismaking met de scheikunde.

‘Ik herinner me nog dat ik dacht dat de wiskundige precisie van de scheikunde zo cool was – heel anders dan de biologie die we op die leeftijd op school kregen,’ zei ze.

Als ze terugdenkt aan haar studententijd aan de Universiteit van Washington, geeft ze met een wrange grinnik toe dat een deel van wat naar voren springt de herinneringen zijn aan het bijwonen van concerten – naar Olympia rijden voor Sleater-Kinney-shows, het zien van Mudhoney en Nirvana – en haar plezier in boeken van auteurs als Ursula Le Guin. Maar ze was ook gefascineerd door een les over de chemie van levende systemen. Na haar afstuderen ging ze aan de slag als technicus aan de Oregon Health and Science University in Portland. Elke dag werd ze meer verliefd op onderzoek. In 2000 verhuisden zij en haar vriend James, een muzikant en grafisch ontwerper, naar de Universiteit van North Carolina, Chapel Hill, zodat ze aan haar doctoraat kon beginnen.

Kort na haar aankomst ontmoette ze de persoon die haar kennis zou laten maken met de klok. Ze volgde les bij de moleculair bioloog Aziz Sancar, bekend van zijn werk op het gebied van DNA-reparatie. “Ik werd getroffen door de prachtige precisie waarmee hij ons fundamentele wetenschappelijke concepten leerde”, zei ze. "Ik dacht: 'Kerel, deze man is zo slim.'" Sancar, wie zou dat doen een Nobelprijs winnen in 2015 bestudeerde hij een klasse eiwitten die cryptochromen worden genoemd en waartoe ook de klokeiwitten CRY1 en CRY2 behoren. Elk organisme, van cyanobacteriën tot sequoiabomen, heeft een klok, maar de eiwitten die elk systeem aandrijven zijn verschillend. Bij zoogdieren zijn de belangrijkste eiwitten naast CLOCK en BMAL1 vormen van PER en CRY.

Als afgestudeerde student in het laboratorium van Sancar ontdekte Partch dat CRY1 een mysterieuze, ongestructureerde staart had. Niemand wist wat dat deel van het eiwit deed, maar aan de andere kant wist niemand echt hoe de kronkels en linten van de klokeiwitten tot hun opmerkelijke effecten leidden. En tot Partch's verbazing leek het ook niemand iets te kunnen schelen. Jozef Takahashi en zijn collega's aan de Northwestern University hadden de genen voor CLOCK en BMAL1 slechts een paar jaar eerder met veel bijval geïdentificeerd; de onuitgesproken veronderstelling onder veel wetenschappers was dat het zware werk gedaan was.

Het bleef niet eens onuitgesproken. Op een conferentie in 2002 deelde Partch met een paar collega's dat ze de structuur van de eiwitten wilde begrijpen. "Waarom?" was hun antwoord: we weten alles al. Partch was het daar beleefd maar nadrukkelijk niet mee eens.

Toen ze afstudeerde, ging ze aan de slag als postdoc in het laboratorium van het University of Texas Southwestern Medical Center Kevin Gardner, een biochemicus en structuurbioloog nu bij het Advanced Science Research Center van het Graduate Center van de City University of New York. Daar hoopte ze dat ze de klokeiwitten duidelijker kon zien door twee lastige maar krachtige technieken te leren gebruiken.

Een dichter van schaduwen

“Cirkeleiwit raakt vierkant eiwit is gelijk aan magie”: zo vat Gardner de vaagheid over de moleculaire structuur samen die, naar zijn ervaring, veel biologen graag accepteren, omdat niemand zich op elk aspect van elk systeem kan concentreren. Maar in Partch herkende hij een geestverwant, iemand die gedreven was om eiwitten uit elkaar te halen en ze te begrijpen, en die begaafd was met een bijna encyclopedisch geheugen voor de literatuur over de circadiaanse klok.

Samen met hem leerde Partch eiwitkristallografie: hoe je oplossingen mengde waaruit een gezuiverd eiwit zou kristalliseren; hoe je röntgenstralen door dat kristallijne rooster kunt laten schijnen; hoe je de vorm van het eiwit kunt afleiden uit de subtiele schakeringen in het diffractiepatroon. Een kristallograaf is als een dichter van schaduwen: Rosalind Franklin, wiens beelden Watson en Crick in staat stelden de structuur van DNA af te leiden, was een kristallograaf. Voor Partch beloofden de mistige grijze beelden van de kristallografie een kijkje in de structuren die ze haar hele leven wilde volgen.

Toch heeft kristallografie grenzen. Het kan alleen de vormen onthullen van eiwitten die stabiel genoeg zijn om te kristalliseren, en het biedt slechts een momentopname van die bevroren structuren. Partch wist dat de statische vormen die eiwitten vertegenwoordigen in diagrammen uit leerboeken de waarheid verdoezelden. Een eiwit kan zijn poten afsnijden, draaien als een ratel, of zich ontkrullen en zichzelf in een vreemde nieuwe vorm vouwen. Sommige eiwitten zijn ook zeer ongeordend, met lange, slappe spaghettistrengen van aminozuren die hun meer geordende gebieden met elkaar verbinden.

Dat is de reden waarom nucleaire magnetische resonantiespectroscopie, of NMR, ook een rol speelde in het plan van Partch. Bij NMR worden sterk gezuiverde eiwitoplossingen in een magneet geplaatst en met radiogolven bestraald. De resulterende magnetische verstoringen van hun atoomkernen, samengesteld en weergegeven door software, kunnen voor een scherp oog de rangschikking van de atomen van een eiwit onthullen. Als de meetomstandigheden goed zijn afgestemd, kun je afleiden hoe een eiwit beweegt als het een partner bindt, hoe het een temperatuurverandering ervaart of hoe het van de ene toestand naar de andere verschuift. Wanneer Partch naar een regenboog van NMR-gegevens op een XY-grafiek kijkt, ziet ze de snelle bewegingen van metaalbindende groepen en de langzame vouwing van een eiwit.

Toen haar afdeling van het UT Southwestern Medical Center Takahashi rekruteerde, de geneticus die de genen voor CLOCK en BMAL1 had geïdentificeerd, “je kunt maar beter geloven dat ik mezelf insinueerde”, zei ze vrolijk. Tegen de tijd dat ze de universiteit verliet, hadden zij, Takahashi en hun collega's door middel van kristallografie een beeld van het CLOCK-BMAL1-complex geproduceerd.

In 2011, toen Partch met James en hun jonge zoon verhuisde om te beginnen haar laboratorium aan de Universiteit van Californië, Santa Cruz, begon ze helemaal opnieuw. Ze had geen projecten van haar postdoc om door te zetten. Ze had alleen de bijzonderheid van haar visie om de klok te begrijpen en, ten slotte, de middelen om deze te realiseren.

Het eiwituurwerk

Buiten het raam van Partch's UCSC-kantoor filteren lichtstralen door de sequoiabladeren. Het natuurwetenschappelijk gebouw ligt in een bos, waar slijmzwammen bloeien en bomen hun bladeren kantelen in gehoorzaamheid aan hun eigen biologische klok. Binnen de studenten en wandelaars die kriskras door de bemoste bodem van het bos lopen, zijn CLOCK, BMAL1 en hun begeleidende moleculen druk bezig met het produceren van de middagcocktail van eiwitten voor het lichaam. Het was hier dat Partch de kans kreeg om dieper te kijken naar de biomechanica van de tijd.

Vanaf het begin begaf ze zich op onbekend terrein. "Carrie is buitengewoon uniek", zei hij Brian Zoltowski van de Southern Methodist University, die samen met haar postdoc was in het laboratorium van Gardner. Hij kan de laboratoria die zich richten op de fundamentele structurele biologie van de zoogdierklok op één hand rekenen. De vereiste vaardigheden zijn esoterisch, en het risico dat je jarenlang moeite doet voor weinig vooruitgang is groot.

Niettemin waadde Partch het onbekende in en begon berichten terug te sturen. Met haar leerling Chelsea Gustafson en Haiyan Xu van de Universiteit van Memphis ontdekte ze dat CRY1 BMAL1 tot zwijgen brengt door zich competitief aan zijn stof te binden kronkelende, wanordelijke staart; als de staart wordt gemuteerd, wijkt de klok af van het tempo of valt zelfs volledig uiteen. Met haar leerling Alicia Michaël, ontdekte ze dat CLOCK zich tegen CRY1 nestelt door te threaden een lus in een zak ben ermee bezig; als een mutatie de pocket vernietigt, zullen de twee niet binden. Een mutatie in PER2 zorgt ervoor dat het minder goed aansluit bij zijn bindingspartners en maakt het minder goed kwetsbaar voor degradatie; dat defect zet de klok anderhalf uur vooruit. De oriëntatie van een enkele binding in de staart van BMAL1 kan dat wel verkort de dag. De onderdelen van het uurwerk begonnen uit de duisternis tevoorschijn te komen.

Ze heeft naam gemaakt als verzamelaar van alle veranderingen die de klok kunnen versnellen, vertragen of volledig stilleggen. "Carrie probeert door te dringen tot het niveau van begrip van wat de individuele eiwitbewegingen zijn," zei Zoltowski. Hoe langer Partch bezig was met de veranderende klokeiwitten, hoe beter ze ze in haar hoofd kon zien en kon begrijpen hoe ze zouden kunnen reageren op een medicijn of een mutatie.

Haar bevindingen gaven de chronobiologie een nieuwe kijk op hoe klokeiwitten werken. “Wat Carrie keer op keer heeft ontdekt, is dat een groot deel van de belangrijke biologie afkomstig is van de delen van de eiwitten die ongestructureerd, zeer flexibel en dynamisch zijn,” zei Andy LiWang van de Universiteit van Californië, Merced, een structuurbioloog die de klok in cyanobacteriën bestudeert. “Wat ze met NMR doet is heroïsch.”

In 2018 had Partch prijzen gewonnen en een formidabel portfolio aan subsidies samengesteld. Ze zat in de besturen van wetenschappelijke verenigingen. Ze had een tweede zoon gekregen en had een groep studenten en postdocs gerekruteerd die geïnspireerd waren door haar visie. Priya Crosby, een recente postdoc in haar laboratorium, herinnert zich dat ze Partch op een feestje ontmoette en zich onder de indruk voelde. Partch's passie voor het begrijpen van de klok was voelbaar, en ze leek alle gegevens erover binnen handbereik te hebben.

Rond die tijd begonnen haar handen vast te lopen.

Een sleutel in het werk

In het begin waren het kleine dingen. “Mijn handen bevroor even”, zei ze. “Je weet dat dat niet klopt.” Artsen suggereerden dat het stress was. Pas in juni 2020, toen ze na maanden van pandemie door Covid-19 terugkeerde naar haar laboratorium en ontdekte dat de trap haar uitputte, drong ze aan op een beter antwoord. Bijna zes maanden later kreeg ze de diagnose: ALS, of amyotrofische laterale sclerose.

ALS doodt motorneuronen en vernietigt het vermogen om bewegingen te controleren. De fijne motoriek komt eerst, gevolgd door het vermogen om te lopen en te praten. Uiteindelijk verdwijnen de neuronen die de ademhaling controleren. Na een diagnose leven mensen meestal nog maar een paar jaar.

Partch werkte graag op de laboratoriumbank. Onder haar studenten stond ze erom bekend dat ze zelf voorbereidende experimenten uitvoerde om te zien of een idee potentieel had. Ze was een bekende verschijning in het laboratorium, druk bezig met ijsemmers vol eiwitbuisjes.

“Mijn laatste eiwitvoorbereiding was in januari, ongeveer twee jaar geleden”, herinnert ze zich. "Dat papier in NATUUR – we hadden de oorspronkelijke structuur. We probeerden mutaties uit te voeren om te zien of het water vasthield. … Ik kwam door de helft van de mutanten heen en dacht: 'Oh mijn God.'' De ijsemmer voelde als lood in haar armen.

Partch maakt nu gebruik van een gemotoriseerde rolstoel. Er zijn knoppen in het laboratoriumgebouw geïnstalleerd zodat ze deuren kan openen, en James brengt haar naar haar werk. Ze werkt nog steeds fulltime: ze ontmoet studenten, stuurt e-mails af en bedenkt nieuwe experimenten. Spreken is moeilijker geworden, maar haar geest is onaangetast. Soms lijkt het onbekende op te duiken en dreigt het verdriet haar te overweldigen, maar ze laat die momenten voorbijgaan. 'Ik probeer te leven,' zei ze.

Er is nog steeds vandaag. En vandaag en vandaag en vandaag, zolang de cyclus zich kan herhalen.

Universele waarheden van tijd

Het is een mistige ochtend in mei, ongeveer vier uur na de dans van CLOCK en BMAL1. In Partch's kantoor, zij en Diksha Sharma, een afgestudeerde student in het laboratorium, bespreken hun passie voor de gevouwen eiwitsegmenten die PAS-domeinen worden genoemd. "We zijn als twee erwten in een peul", zegt Partch. Sharma test of de PAS-domeinen in CLOCK en BMAL1 het doelwit kunnen zijn van een bibliotheek met medicijnen voor controle over de klok. “Het is haalbaar, denken wij”, zegt Partch.

In de labruimte is een cluster studenten en postdocs aan het werk. Rafaël Robles zwaait en glimlacht vanaf een bankje waar hij tubes klaarmaakt voor een eiwitpreparaat. Er zijn minder studenten dan vroeger, misschien omdat Partch geen les meer geeft. Haar afgestudeerde student Megan Torgrimson, die op de universiteit de lessen van Partch volgde, herinnert zich haar magnetisme als docent. Maar hoewel Partch het leuk vond om jongere leerlingen in de buurt te hebben, redeneert ze dat meer ruimte voor iedereen om in te werken geen slechte zaak is. "Elk project in het lab op dit moment ben ik zo enthousiast over", zegt ze.

In de afgelopen drie jaar zijn veel langlopende projecten tot bloei gekomen. Op een scherm in het lab ziet de postdoc Jon Philpott haalt een figuur uit de groep nieuw papier in Molecular Cell, betreffende een mutatie in PER2 geassocieerd met familiale slaapfasestoornis, een aandoening die de dagelijkse cyclus met maar liefst vier uur verkort. Hij laat in de figuur zien hoe PER2 een massa van grotendeels ongeordende regio's is. “Dit zijn regio’s die ontzettend belangrijk zijn”, zegt hij. Totdat Partch het tegendeel aantoonde, “dachten de meeste mensen dat wanorde de niet-functionele delen waren.”

Tijdens een laboratoriumbijeenkomst leiden de jongere wetenschappers de discussie over nieuwe gegevens. Partch zit in haar rolstoel te luisteren en af ​​en toe mee te zingen. “Het laboratorium is geweldig in het omgaan met de onzekerheid” van de diagnose, vertelt ze me. Nu ze zelf geen experimenten meer kan doen, besteedt ze veel energie aan het in goede banen leiden ervan.

Partch denkt tegenwoordig steeds meer na over wat universeel is in de tijdmeting van het leven. Een paar jaar geleden nodigde LiWang haar uit om met hem samen te werken aan de klok in cyanobacteriën, die geen delen gemeen hebben met de menselijke klok. Het bestaat uit slechts drie eiwitten, KaiA, KaiB en KaiC genaamd, waarvan de activiteit in een 24-uurs ritme stijgt en daalt, en hun twee bindingspartners, die de vertaling van genen aansturen. In 2017 stond het team onder leiding van LiWang en Partch gedetailleerde structuren vrijgegeven van elk van de complexen, waardoor de plooien en wendingen zichtbaar worden waardoor ze aan elkaar kunnen hechten. Later liet de groep zien dat ze de klokeiwitten in een reageerbuis konden stoppen en deze dagen, zelfs maanden konden laten fietsen.

Ze waren diep bezig met het vastleggen van hoe die cyclus in gang werd gezet toen Partch iets herkende dat ze had gezien tijdens het bestuderen van de menselijke klok: concurrentie. Het kleine label waar CRY1 aan BMAL1 bindt, is ook waar een van de sterkste activatoren van BMAL1 bindt. Als CRY1 die activator overtreft en zijn plaats op de tag inneemt, kan de klok alleen maar vooruit gaan. Het is opgesloten in dit proces en wacht de minuten en de uren af ​​totdat de binding van het CRY1-eiwit vervalt en de cyclus van de klok opnieuw begint.

In de cyanobacteriële klok, zo realiseerde Partch zich, werkt de concurrentie tussen de componenten op dezelfde manier. Het komt ook voor in de klokken van organismen zoals wormen en schimmels. “Dit lijkt een behouden principe te zijn in heel, heel verschillende klokken,” zei ze. Ze vraagt ​​zich af of het een fundamentele biofysische waarheid weerspiegelt over hoe de natuur machines maakt die vooruit in de tijd marcheren en een pad volgen waarvan ze niet kunnen afwijken.

De timing voor leven op Mars

Nog één dageraad. Het licht van de zon straalt door de koude gebieden van de ruimte, naar de aarde, in de porseleinblauwe ogen van Carrie Partch. CLOCK en BMAL1 beginnen hun dans. Ze gaat naar het werk. Ze gaat om met haar jongens, die 13 en 18 zijn. De jongste, die graag op YouTube ronddwaalt over scheikunde, staat erop dat ze samen een geweldig gekke video van een uur bekijken over het isoleren van vanilline uit rubberen handschoenen en het veranderen ervan in hete saus. Ze denkt aan de linten en spoelen van klokeiwitten. Sommige mensen die met haar diagnose worden geconfronteerd, besluiten misschien dat het tijd is om iets anders te doen, maar Partch heeft er nooit aan gedacht om zich van de klok af te wenden. Ze wil het einde van te veel verhalen weten.

Wanneer ze zich een toekomst voorstelt waarin we de biologische biologie echt begrijpen, stelt ze zich voor dat ze weet wat iemands klok op elk moment van de dag doet. In reactie op een oproep tot het indienen van voorstellen van het Defense Advanced Research Projects Agency (DARPA) bedachten zij en collega's ooit het idee voor een neussonde die de status van je klok kon beoordelen, gegevens erover kon verzenden en deze misschien zelfs kon veranderen. DARPA staat erom bekend dat zij voorstander zijn van verre voorstellen, maar Partch grapt dat zij DARPA te slim af waren, omdat zij het geld niet kregen. Ze denkt nog steeds na over de mogelijkheden van dat apparaat.

Van alle wervelende planeten van het zonnestelsel is het deze, met zijn 24-urige dag, die ons heeft gevormd. Om die reden zijn er belangrijke vragen over hoe mensen gezond zullen blijven als we ooit proberen op andere planeten te leven. Net als een draaimolen waarvan de rotatie zacht lijkt totdat je probeert uit te stappen, kunnen de aardse cycli die in onze cellen zijn ingebakken, gevaarlijk aan ons trekken. "Ze binden ons echt aan de aarde", zei Partch.

Maar ze stelt zich voor dat ze de dynamiek van CLOCK, BMAL1 of een van hun vele partners kan aanpassen, zodat ruimtereizigers niet ziek worden door beschadigde klokken. De natuur biedt enige inspiratie: een mutatie in CRY1 ontdekt in het laboratorium van Michael jong aan de Rockefeller Universiteit verlengt de circadiane cyclus van de mens met ongeveer 40 minuten, waardoor de dragers ervan worden veroordeeld tot een voortdurend niet-passende slaapcyclus op aarde. Partch merkt op dat dit de perfecte timing zou zijn voor het leven op Mars.

Partch merkt dat haar stem haar tegenwoordig steeds meer in de steek laat. Ze is blij met de door AI gegenereerde kloon van haar stem die ze heeft gekregen, maar ze heeft nog steeds bezuinigd op spreekoptredens en reizen. Haar afwezigheid bij circadiaanse klokvergaderingen is opvallend voor collega's, bewonderaars en vrienden. De moderne chronobiologie is gebouwd op wetenschappelijke bijdragen van Nobelprijswinnaars en andere beroemde pioniers, maar ook op de structurele details die zij aan het licht bracht. "Er is daar een veel rijkere wereld", zei Gardner. ‘En Carrie Partch is degene die ons dat heeft gegeven.’

In de woonkamer van Partch, terwijl de mist optrekt om de avond te verwelkomen, praten zij en ik over de schrijfster Ursula Le Guin, wiens fictie vaak in beslag werd genomen door de tijd. In haar roman De onteigenden, schreef Le Guin over het krijgen van de tijd aan jouw kant – over het zo inrichten van je leven dat de passage ervan je in de richting van jouw keuze voert. “Het ding over werken met de tijd, in plaats van ertegen”, schreef ze, “is dat het niet verspild wordt. Zelfs pijn telt.”

“Heb je de tijd aan jouw kant?” Ik vraag.

‘Ja,’ zegt Partch. "Ja, ik denk van wel."