Bacteriën zijn de perfecte tweezijdige organismen: aan de ene kant vormen deze organismen een kritisch microbioom dat de menselijke gezondheid reguleert, maar aan de andere kant kunnen ze snel muteren en levensbedreigende infecties worden. Deze stiekem krachtige micro-organismen, bekend als antibioticaresistente bacteriën, zijn geëvolueerd om de traditionele antibiotica die tegenwoordig beschikbaar zijn te overwinnen.

Om het probleem van antibioticaresistente bacteriën of superbacteriën te verlichten, ontwikkelen verschillende biotechnologiebedrijven verschillende strategieën om deze micro-organismen te bestrijden en te doden. Deze bedrijven omvatten Australië's Recce Pharmaceutica, die antibacteriële polymeren ontwikkelt, Aridis Farmaceutica, die monoklonale antilichamen ontwikkelt, en Sigyn Therapeutica, die apparaten voor bloedontgifting maakt. Alle drie de bedrijven gebruiken technologieën die verschillen van de conventioneel gebruikte natuurlijke antibiotica, zoals penicilline.

Penicilline, het eerste natuurlijke antibioticum, werd in 1928 ontdekt door een toevallige ontmoeting met schimmelbesmetting in een petrischaaltje in een laboratorium. Veel andere natuurlijke antibiotica (zoals streptomycine) zijn ontdekt door bodemmicro-organismeschermen. De snelheid waarmee bacteriën kunnen evolueren om deze antibiotica aan te pakken, is echter groter dan de snelheid waarmee wetenschappers nieuwe klassen van de medicijnen kunnen ontdekken en ontwikkelen.

"De bacteriën zijn gemuteerd, maar de antibiotica hebben het niet bijgehouden", zegt James Graham, CEO van Recce. "Hun enkele of paar werkingsmechanismen zijn eenvoudigweg niet in staat om die hypercellulaire mutatie te overwinnen."

Recce's belangrijkste kandidaat-geneesmiddel, R327 genaamd, is een synthetisch polymeer dat momenteel fase I-onderzoeken voor sepsis ondergaat, met een lopend fase I/II-onderzoek voor brandwondinfecties. Volgens Graham maakt R327 gebruik van meerdere remmende mechanismen die werken op "een synergetische manier van samenstellen". Deze mechanismen omvatten remming van adenosinetrifosfaat (ATP), celmembraanpermeabilisatie en remming van bacteriële celdeling.

Graham verklaarde dat na 25 cycli van polymeertoepassing op verschillende referentiebacteriën, R327 zijn antibacteriële werkzaamheid behield gedurende alle cycli, in tegenstelling tot het antibioticum amoxicilline, dat al na twee toedieningscycli stopte met werken.

In R327's Fase I/II-onderzoek naar brandwonden merkte Graham een ​​"eureka"-moment op waarbij de "multi-drug-resistente pathogenen [waren] visueel verminderd in de eerste 24 uur." Wat de toepassing betreft, beschreef Graham dat het polymeer enigszins stroperig, smeerbaar over de wond en enigszins plakkerig was. Door deze plakkerigheid kon het medicijn aan de wond blijven plakken en het oppervlak doordringen voor antibacteriële activiteit.

Voor Graham demonstreert de polymeertechnologie van R327 en Recce een opwindende, niet-traditionele benadering voor het elimineren van superbacteriën. "Het is echt een opwindende tijd om te zien dat deze verbindingen unieke mogelijkheden demonstreren", zei hij.

Terwijl Recce's R327 gericht is op het direct doden van superbacteriën, gebruikt de monoklonale antilichaamtechnologie van Aridis Pharmaceuticals een andere strategie - die van ontgifting - om de aangeboren immuunrespons van het lichaam tegen deze pathogenen te benutten.

De belangrijkste kandidaat van Aridis, AR-301, is een van de mens afgeleid monoklonaal antilichaam dat zich specifiek bindt aan alfatoxines. Alfatoxines, de virulentiefactoren die worden uitgescheiden door superbacteriën zoals methicilline-resistent S. aureus (MRSA), werken door poriën op immuuncellen of andere endogene cellen te creëren - waardoor die cellen uitbarsten of lyseren. Volgens Aridis CEO Vu Truong, Ph.D., komt het grootste deel van de pathogeniteit van deze superbacteriën voort uit deze virulentiefactoren of toxines. Door deze gifstoffen uit het lichaam te verwijderen, kan het immuunsysteem zichzelf nieuw leven inblazen om de superbacteriën te elimineren.

"Je gaat waarschijnlijk niet dood aan de bacteriegroei zelf," voegde Truong eraan toe. "Je gaat waarschijnlijk dood aan de virulentiefactoren die de bacteriën maken."

Truong beschreef het ontdekkingsproces van antilichamen als het eerst identificeren van patiënten met natuurlijke vermogens om deze superbacteriën te bestrijden, en vervolgens een monster van hun bloed nemen. Door het bloed te screenen op antilichamen die een krachtig bindingsvermogen hebben aan bacteriële virulentiefactoren, kunnen de genetische sequenties achter de krachtigste antilichamen worden gekloond in een productiecellijn om grote hoeveelheden van het antilichaam te produceren. Een voordeel van deze benadering, legde Truong uit, is dat de antilichamen van mensen afkomstig zijn.  

"Ze [hebben] voorspelbare veiligheidsprofielen over nieuwe antibiotica die we maken," zei Truong. "Nieuwe antibiotica, je lichaam maakt zoiets niet aan."

AR-301 bleek veilig te zijn en werd goed verdragen in initiële fase I/II-onderzoeken van patiënten met ernstige S. aureus longontsteking. Momenteel wordt het antilichaam bestudeerd in fase III-onderzoeken.

Truong verklaarde dat in de eerste onderzoeken een vermindering van de beademingstijd werd gezien bij patiënten die met AR-301 werden behandeld, in tegenstelling tot patiënten zonder behandeling. Bovendien was de uitroeiing van bacteriën sneller in de behandelde groep. Hoewel deze trends niet statistisch significant waren, hoopt Truong vergelijkbare positieve resultaten te zien in hun grotere fase III-studie.

Net zoals de behandeling met monoklonale antilichamen van Aridis het uitgangspunt van ontgifting gebruikt als een middel om superbacteriën te elimineren, maakt Sigyn Therapeutics gebruik van ontgifting om bacteriële toxines uit de bloedbaan te "opruimen".

Sigyn CEO Jim Joyce beschreef zijn product, Sigyn Therapy, als een patroon dat werkt als een bloedzuiveraar. De cartridge, die absorberende materialen bevat die bacteriële toxines en inflammatoire cytokines aantrekken, gebruikt drukverschillen om toxines naar een extraluminale ruimte te trekken.

"Het is een omgeving met een zeer lage afschuifkracht [die] ons vermogen optimaliseert om deze gifstoffen te verwijderen en ze in de extra-lumenruimte te houden", legt Joyce uit. "De dingen [die] over de vezelwanden bewegen die we niet binden, ze blijven door de extra-lumenruimte reizen, en er is een omgekeerd drukverschil dat ze terugtrekt in de bloedsomloop en ze opnieuw samenbrengt met bloedcellen. ”

Volgens Joyce is de cartridge preklinisch geëvalueerd in vitro onderzoeken om toegang te krijgen tot zijn vermogen om verschillende bacteriële toxines, zoals peptidoglycaan en lipoteichoïnezuur, uit menselijk bloedplasma te verwijderen. Momenteel ondergaat de cartridge de eerste veiligheids- en verdraagbaarheidsevaluaties bij varkens, voordat deze mogelijk overgaat op studies bij mensen.

Joyce ziet dit apparaat als een op zichzelf staande luchtreiniger, maar ziet ook een potentieel voordeel in het combineren van Sigyn-therapie met andere antibacteriële geneesmiddelen - vergelijkbaar met degene die zijn ontwikkeld door Aridis en Recce. "Het leuke van bloedzuivering is dat we niets in het lichaam brengen", zei Joyce. "Als we het voordeel kunnen vergroten in combinatie met een antibioticum of een ander medicijn om de overleving te verbeteren, is dat een echte win-winsituatie."

Bron: https://www.biospace.com/article/a-perfect-storm-of-superbugs/?s=93