Eiwitten worden vaak de bouwstenen van het leven genoemd.

Hoewel waar, roept de analogie beelden op van Lego-achtige stukjes die in elkaar klikken om ingewikkelde maar stijve blokken te vormen die zich combineren tot spieren en andere weefsels. In werkelijkheid lijken eiwitten meer op flexibele tumbleweeds - zeer geavanceerde structuren met "spikes" en takken die uit een centraal frame steken - die veranderen en veranderen met hun omgeving.

Deze gedaanteverwisseling regelt de biologische processen van levende wezens, bijvoorbeeld het openen van de eiwittunnels langs neuronen of het stimuleren van kankergroei. Maar het maakt ook het begrijpen van eiwitgedrag en het ontwikkelen van medicijnen die interageren met eiwitten een uitdaging.

Hoewel recent AI-doorbraken in de voorspelling (en zelfs generatie) van eiwitstructuren zijn a enorme vooruitgang 50 jaar in de maak, bieden ze nog steeds alleen snapshots van eiwitten. Om hele biologische processen vast te leggen - en vast te stellen welke tot ziekten leiden - hebben we voorspellingen nodig van eiwitstructuren in meerdere 'posities' en, nog belangrijker, hoe elk van deze houdingen de innerlijke functies van een cel verandert. En als we op AI willen vertrouwen om de uitdaging aan te gaan, hebben we meer gegevens nodig.

Dankzij een nieuwe eiwitatlas deze maand gepubliceerd in NATUUR, we hebben nu een geweldige start.

Een samenwerking tussen MIT, Harvard Medical School, Yale School of Medicine en Weill Cornell Medical College, de studie concentreerde zich op een specifieke chemische verandering in eiwitten - fosforylering genaamd - waarvan bekend is dat het werkt als een eiwit aan-uit-schakelaar, en in veel gevallen , kanker veroorzaken of remmen.

De atlas zal wetenschappers helpen uit te zoeken hoe signalering misgaat in tumoren. Maar tegen Sean Humphrey en Elise Needham, artsen van respectievelijk het Royal Children's Hospital en de University of Cambridge, die niet bij het werk betrokken waren, de atlas mag ook beginnen statische AI-voorspellingen van eiwitvormen om te zetten in meer vloeiende voorspellingen van hoe eiwitten zich in het lichaam gedragen.

Laten we het hebben over PTM's (Huh?)

Nadat ze zijn vervaardigd, worden de oppervlakken van eiwitten "bezaaid" met kleine chemische groepen, zoals het toevoegen van toppings aan een ijshoorntje. Deze toppings versterken of schakelen de activiteit van het eiwit uit. In andere gevallen worden delen van het eiwit afgehakt om het te activeren. Eiwitlabels in neuronen stimuleren de ontwikkeling van de hersenen; andere tags planten rode vlaggen op eiwitten die klaar zijn voor verwijdering.

Al deze tweaks worden post-translationele modificaties (PTM's) genoemd.

PTM's transformeren in wezen eiwitten in biologische microprocessors. Ze zijn een efficiënte manier voor de cel om zijn innerlijke werking te reguleren zonder zijn DNA of epigenetische samenstelling te hoeven veranderen. PTM's veranderen vaak drastisch de structuur en functie van eiwitten, en in sommige gevallen kunnen ze bijdragen aan de ziekte van Alzheimer, kanker, beroerte en diabetes.

Voor Elisa Fadda van Maynooth University in Ierland en Jon Agirre van de University of York is het hoog tijd dat we PTM's integreren in AI-eiwitvoorspellers zoals AlphaFold. Terwijl AlphaFold de manier verandert waarop we structurele biologie bedrijven, zij zei, "het algoritme houdt geen rekening met essentiële wijzigingen die de eiwitstructuur en -functie beïnvloeden, wat ons slechts een deel van het beeld geeft."

De Koning PTM

Dus, wat voor soort PTM's moeten we eerst in een AI opnemen?

Laat me je voorstellen aan fosforylering. Dit PTM voegt een chemische groep, fosfaat, toe aan specifieke locaties op eiwitten. Het is een "regulerend mechanisme dat fundamenteel is voor het leven", aldus Humphrey en Needham.

De eiwithotspots voor fosforylering zijn bekend: twee aminozuren, serine en threonine. Ongeveer 99 procent van alle fosforyleringsplaatsen is te wijten aan het duo, en eerdere studies hebben ongeveer 100,000 potentiële plekken geïdentificeerd. Het probleem is om te identificeren welke eiwitten - nagesynchroniseerde kinasen, waarvan er honderden zijn - de chemische groepen aan welke hotspots toevoegen.

In de nieuwe studie screende het team eerst meer dan 300 kinasen die zich specifiek op meer dan 100 doelen vastgrijpen. Elk doelwit is een korte reeks aminozuren die serine en threonine bevatten, de "bulls-eye" voor fosforylering, en omgeven door verschillende aminozuren. Het doel was om te zien hoe effectief elke kinase is in zijn werk bij elk doelwit - bijna als een kinase-matchmaking-game.

Hierdoor kon het team het meest geprefereerde motief - de volgorde van aminozuren - voor elke kinase vinden. Verrassend genoeg kon "bijna tweederde van de fosforyleringsplaatsen worden toegewezen aan een handvol kinasen", aldus Humphrey en Needham.

Een Rosetta-steen

Op basis van hun bevindingen groepeerde het team de kinasen in 38 verschillende op motieven gebaseerde klassen, elk met een honger naar een bepaald eiwitdoelwit. In theorie kunnen de kinasen meer dan 90,000 bekende fosforyleringsplaatsen in eiwitten katalyseren.

"Deze atlas van kinase-motieven laat ons nu signaleringsnetwerken decoderen", zei Yaffe.

In een proof-of-concept-test gebruikte het team de atlas om cellulaire signalen op te sporen die verschillen tussen gezonde cellen en cellen die zijn blootgesteld aan straling. De test vond 37 potentiële fosforyleringsdoelen van een enkele kinase, waarvan de meeste voorheen onbekend waren.

Oke, dus wat?

De methode van de studie kan worden gebruikt om andere PTM's op te sporen om te beginnen met het bouwen van een uitgebreide atlas van de cellulaire signalen en netwerken die onze fundamentele biologische functies aandrijven.

De dataset, wanneer deze wordt ingevoerd in AlphaFold, RoseTTAFold, hun varianten of andere opkomende voorspellingsalgoritmen voor eiwitstructuren, zou hen kunnen helpen beter te voorspellen hoe eiwitten dynamisch van vorm veranderen en interageren in cellen. Dit zou veel nuttiger zijn voor het ontdekken van geneesmiddelen dan de huidige momentopnamen van statische eiwitten. Wetenschappers kunnen dergelijke tools mogelijk ook gebruiken om het kinase 'donkere universum' aan te pakken. Deze subset van kinasen, meer dan 100, heeft geen waarneembare eiwitdoelen. Met andere woorden: we hebben geen idee hoe deze krachtige eiwitten in het lichaam werken.

"Deze mogelijkheid zou onderzoekers moeten motiveren om 'in het donker' te gaan, om deze ongrijpbare eiwitten beter te karakteriseren", aldus Humphrey en Needham.

Het team erkent dat er nog een lange weg te gaan is, maar ze hopen dat hun atlas en methodologie anderen kunnen beïnvloeden om nieuwe databases te bouwen. Uiteindelijk hopen we dat "onze alomvattende, op motieven gebaseerde benadering uniek zal zijn uitgerust om de complexe signalering te ontrafelen die ten grondslag ligt aan de progressie van menselijke ziekten, mechanismen van resistentie tegen kankergeneesmiddelen, voedingsinterventies en andere belangrijke fysiologische processen", zeiden ze.

Krediet van het beeld: DeepMind

• Door SEO aangedreven content en PR-distributie. Word vandaag nog versterkt.
• Platoblockchain. Web3 Metaverse Intelligentie. Kennis versterkt. Toegang hier.
• Bron: https://singularityhub.com/2023/01/18/the-next-step-for-ai-in-biology-is-to-predict-how-proteins-behave-in-the-body/