Covid-19 heeft dit jaar een groot deel van de wereld tot stilstand gebracht. Het is echter slechts een van de vele infectieziekten zonder vaccin die miljoenen mensen over de hele wereld treffen. De ontwikkeling van therapieën voor deze infectieziekten is meestal over het hoofd gezien door farmaceutische bedrijven ten gunste van therapieën met hogere marges voor de ontwikkelde wereld. Het creëren van therapieën voor deze virale pathogenen kan jaren van klinische en regelgevende beoordeling vergen voordat ze beschikbaar komen voor degenen die ze nodig hebben. 

Ram Sasisekharan, de Alfred H. Caspary Professor of Biological Engineering, werkt sinds 1996 aan het MIT en is hoofdonderzoeker van de Antimicrobial Resistance Interdisciplinary Research Group van de Singapore-MIT Alliance for Research and Technology (SMART), de onderzoeksonderneming van MIT in Singapore . Zijn werk streeft ernaar de tijd die nodig is om therapieën te ontwikkelen, terug te brengen van vele jaren tot een kwestie van maanden.

Q: Hoe heeft uw werk bijgedragen aan het versnellen van de ontwikkeling van therapieën voor infectieziekten?

A: Ik heb altijd een fascinatie gehad voor het oplossen van problemen. Mijn carrière vorderde toen ik op zoek ging naar oplossingen die andere mensen niet eerder hadden onderzocht. Onderweg raakte ik geïnteresseerd in regelgevingswetenschap, in termen van hoe medicijnen worden ontwikkeld, getest op veiligheid en werkzaamheid en op de markt worden gebracht.

Het is niet zo eenvoudig als simpelweg denken dat u een vaccin of therapie heeft om een ​​ziekte te overwinnen en deze vervolgens aan het publiek bekend te maken. Voordat u dit kunt doen, moeten alle niveaus van niet-klinische en klinische onderzoeken samenkomen, wat geen snel proces is. De huidige modellen voor de ontwikkeling van geneesmiddelen zijn erg lineair en het kan vijf tot tien jaar duren - en een buitengewone hoeveelheid geld - voordat ze uitkomen. Veel medicijnen zullen falen, dus we moeten veel schoten op het doel maken voordat we de juiste therapie en vaccins kunnen geven.

Hoe beter we een ziekte begrijpen, hoe sneller we kunnen bewegen. Dengue, Zika en gele koorts behoren bijvoorbeeld in grote lijnen tot dezelfde familie van virussen, waardoor we wat we leren in een van deze virussen tot op zekere hoogte kunnen gebruiken voor de anderen. We ontdekten dat deze virussen zich binden aan koolhydraten (of glycanen) op het oppervlak van cellen, en deze kennis bouwt voort op mijn eerdere werk bij het analyseren en karakteriseren van glycanen en gerelateerde complexe biologische geneesmiddelen. Hetzelfde kan gezegd worden voor griepvirussen zoals H5N1 en coronavirussen zoals SARS-CoV-2.

Het is duidelijk dat als je eenmaal een uitbraak hebt gehad, je het virus moet kunnen bestrijden en snel een tegenmaatregel moet kunnen vinden. Veel infectieziekten zijn ook resistent tegen geneesmiddelen, aangezien dit de natuurlijke manier is waarop een ziekteverwekker evolueert om te ontsnappen en te blijven overleven. Al deze factoren moeten worden verwerkt in een strategie voor een optimale medicijnontwikkeling die snel en effectief is en resistentie tegen medicijnen kan voorkomen. Om deze redenen hebben we ons gericht op de ontwikkeling van gemanipuleerde antilichamen die rechtstreeks op de ziekteverwekker zijn gericht.

De aanpak die we bij SMART volgen, is om het regelgevingskader te gebruiken als ontwerpbeperking. Door met dat raamwerk in gedachten te beginnen en bij elke stap met de toezichthouders samen te werken, kunnen we snel antilichaamkandidaten ontwikkelen, produceren en evalueren op veiligheid en werkzaamheid bij mensen.

Recentelijk hebben we via Tychan, een biotechbedrijf opgericht door professor Ooi Eng Eong en mijzelf, in slechts vier maanden tijd het eerste monoklonale antilichaam (mAb) ontwikkeld dat zich richt op SARS-CoV-2. Aangekondigd in juni, was dit de eerste klinische proef om het coronavirus in Singapore aan te pakken en het zal het TY027 mAb evalueren op zijn veiligheid en werkzaamheid. Voorlopige resultaten van de fase 1-onderzoeken tonen aan dat er geen bijwerkingen zijn waargenomen na de infusie van TY027 bij gezonde vrijwilligers.

Ten eerste hebben we computationele methoden gebruikt om functioneel belangrijke en evolutionair stabiele regio's op het virus te targeten. Vervolgens maakten onze bioprocessing-methoden binnen enkele weken antistoffen, in plaats van de vele maanden die normaal nodig zijn bij het werken met een mastercelbank. Eerder ontwikkelden we 's werelds eerste antilichaam tegen gele koortsvirus. Op dit moment bevindt dit zich in fase 2 klinische onderzoeken.

Q: Waarom is Singapore een ideale locatie om deze ziekten te onderzoeken?

A: Ik raakte betrokken bij SMART nadat de vogelgriep een grote zorg was in Azië en in landen als Singapore in het bijzonder. Als u een probleem moet oplossen, moet u zo dicht mogelijk bij de bron komen. Ik vond dat we naar Singapore moesten gaan om te begrijpen hoe we ons onderzoek kunnen gebruiken om te voorspellen hoe het vogelgriepvirus voet aan de grond kan krijgen bij mensen.

Singapore is nu een toonaangevend centrum voor biomedische wetenschappen in het hart van Azië met productiecapaciteiten van wereldklasse en een uitgebreid en geïntegreerd onderzoeksecosysteem. Bij SMART kan ik samenwerken met lokale onderzoekers die niet alleen bekend zijn met de lokale vraagstukken, maar ook expertise hebben ontwikkeld in hun vakgebied.

Tegelijkertijd raakte ik geïnteresseerd in hoe deze virussen zich aanpassen aan mensen en welke effectieve tegenmaatregelen er kunnen worden genomen. We zijn begonnen met het ontwikkelen van een platform voor het ontwerpen van antilichamen in plaats van andere gevestigde benaderingen te gebruiken. Onze aanpak erkent dat er bekende structuren en databases zijn die we actief gebruiken om zeer snel antilichamen te ontwerpen, engineeren en assembleren om op een iteratieve manier te testen. We kiezen vervolgens het beste ontwerp om verder te gaan en ons te ontwikkelen als kandidaat-geneesmiddel. 

In het geval van infectieziekten zoals dengue en zika, betekent het aan de bron zijn dat we een idee kunnen krijgen van de omvang, omvang en ernst van het probleem of de uitbraak wanneer het om je heen verschijnt. Dengue is bijvoorbeeld endemisch in Zuidoost-Azië, terwijl Zika voor het eerst verscheen in Brazilië, maar uiteindelijk Singapore trof.

In Boston zou zeggen dat dengue belangrijk is het verst van het hoofd zijn, maar door globalisering en opwarming van de aarde zal dat waarschijnlijk veranderen. Als je kijkt naar dengue of vogelgriep die op dat moment voorkomt, monsters neemt en met clinici-wetenschappers aan de frontlinie praat, kun je de cruciale nuances van de ziekte, de eigenschappen en de ernst van een uitbraak leren kennen. Gewapend zijn met deze informatie geeft u de mogelijkheid om snel te handelen.

Bovendien wordt de betekenis van het probleem veel groter naarmate u de implicaties van deze ziekte beter begrijpt; hoe verder je weg bent, hoe moeilijker het is om deze betekenis te begrijpen. Als u het probleem echt wilt begrijpen, moet u dicht bij de bron zijn en de elementen begrijpen die bepalen wat de probleemstelling is en wat een pragmatische oplossing zou zijn.

Q: Welke impact zal de uitbraak van Covid-19 hebben op onze benadering van de ontwikkeling van therapeutische geneesmiddelen voor infectieziekten?

A: Grote farmaceutische bedrijven houden zich doorgaans niet bezig met de ontwikkeling van therapieën voor infectieziekten; in plaats daarvan hebben ze de neiging om enorme investeringen te doen in massamarktgeneesmiddelen met hoge marges, zoals kankertherapieën. Bij infectieziekten is er meestal geen massamarkt - al is dat op dit moment duidelijk niet het geval - en moeten de medicijnen die in ontwikkeling zijn ook toegankelijk en betaalbaar zijn. Daarom zijn medicijnen voor infectieziekten meestal niet het soort dingen dat de grote bedrijven zullen aanpakken. Het helpt niet dat uitbraken vaak cyclisch zijn, dus er is een dringende poging om op het ene moment een vaccin te ontwikkelen voor een opkomende infectieziekte, dan gaat de crisis voorbij en wordt de noodzaak vergeten.

Overweeg antimicrobiële resistentie, die een enorme wereldwijde bedreiging vormt. Bacteriën leren de medicijnen te weerstaan ​​die ertegen worden gebruikt. Toch is dit nog steeds niet opwindend genoeg voor farmaceutische bedrijven om in te investeren, vergeleken met het oplossen van hartaandoeningen of het kankerprobleem.

Ik denk dat Covid-19 de manier waarop deze dingen worden beschouwd zal veranderen, gezien de betekenis van de economische en levensstijlimpact die het dit jaar heeft gehad. We zitten nog steeds in de eerste golf en hebben nog maanden te gaan voordat een van de mogelijke oplossingen uitkomt.

Covid-19 heeft voor veel invloedrijke landen de kern van de nationale veiligheid geraakt. De pandemie heeft hen gedwongen te worstelen met het idee dat ze op elk moment aangevallen kunnen worden door een ander virus, en ze willen niet meer in een situatie verkeren waarin ze niet kunnen reageren. De vraag die voor ons allemaal ligt, is: hoe kunnen we behandelingen voor infectieziekten sneller en efficiënter op de markt brengen dan we tot nu toe hebben gedaan? Het lijkt erop dat we allemaal nog veel werk te doen hebben.