Diversiteit, gelijkheid en inclusie (DEI) is terecht een hot topic geworden in klinisch onderzoek. Tal van organisaties ontwikkelen methodieken, producten en programma's. Als ‘duizend bloemen laten bloeien’ de beste manier is om diversiteit te realiseren, dan zijn we zeker op de goede weg. We moeten echter in staat zijn om dubbele inspanningen tot een minimum te beperken en het leren door samenwerking te versnellen. De beste plaats om deze samenwerking te starten is om consensusantwoorden te ontwikkelen op de volgende 12 fundamentele vragen.

1. Hoe definiëren we "diversiteit"?

De volgende definitie van "diversiteit" probeert evenveel gewicht te geven aan de vijf goede redenen voor diversiteit die in de volgende vraag aan de orde komen:

• Een diverse onderzoekspopulatie vertegenwoordigt nauwkeurig de populatie van therapeutisch belang, rekening houdend met een eerlijke vertegenwoordiging van achtergestelde populaties, de uitvoerbaarheid van het onderzoeksontwerp, wetenschappelijke validiteit en commerciële vereisten.

De volgende definitie, met de nadruk op ethische overwegingen, kan de klinische onderzoeksonderneming op dit moment echter beter van dienst zijn:

• Een diverse onderzoekspopulatie geeft een eerlijke vertegenwoordiging van achtergestelde populaties, rekening houdend met de populatie van therapeutisch belang, de uitvoerbaarheid van het onderzoeksontwerp, wetenschappelijke validiteit en commerciële vereisten.

2. Waarom willen we een diverse studiepopulatie?

Er zijn minstens vijf goede redenen om de diversiteit in klinische studies te vergroten:

• Commerciële relevantie
• Therapeutische relevantie
• Eerlijke lasten en baten verdelen
• Ondersteun achtergestelde bevolkingsgroepen
• Toegang tot een grotere populatie

Farmaceutische bedrijven en bedrijven in medische hulpmiddelen zijn natuurlijk het meest geïnteresseerd in commerciële relevantie. Het etiket op een goedgekeurd medicijn weerspiegelt de commerciële relevantie. Van oudsher heeft de FDA zich gericht op de vraag of de onderzoekspopulaties in de fase III-hoofdonderzoeken en eventuele aanvullende onderzoeken consistent zijn met het etiket op het op de markt gebrachte product.

Therapeutische relevantie is breder dan commerciële relevantie. Het betreft met name off-label gebruik. Als een medicijn bijvoorbeeld waarschijnlijk populair zal zijn bij ouderen, dicteert de therapeutische relevantie het testen in die populatie, zelfs als dit niet de officiële doelmarkt is.

De gerelateerde redenen om lasten en baten eerlijk te verdelen en achtergestelde bevolkingsgroepen te steunen, zijn ethische kwesties die onder de principes van rechtvaardigheid en welwillendheid van het Belmont-rapport vallen. Eerlijkheid betekent dat de waarschijnlijke lasten op een subpopulatie worden geplaatst in overeenstemming met hun waarschijnlijke voordelen. Het testen van een duur medicijn op mensen die er geen toegang toe hebben of het zich niet kunnen veroorloven, is bijvoorbeeld oneerlijk, dwz uitbuiting. Sommige ethici zouden zeggen dat deze principes alleen van toepassing zijn op achtergestelde bevolkingsgroepen. Met andere woorden, het opleggen van de risico's en andere lasten aan een blanke, mannelijke bevolking uit de middenklasse is ethisch aanvaardbaar vanwege hun bevoorrechte positie in de samenleving. Met andere woorden, de lat voor eerlijkheid ligt veel hoger dan die voor achtergestelde bevolkingsgroepen, aangezien wordt aangenomen dat ze voor zichzelf kunnen zorgen.

Toenemende diversiteit kan tijd en geld kosten, maar vergroot ook de beschikbare populatie voor een onderzoek.

3. Welke dimensies van diversiteit moeten we aanpakken?

In de afgelopen jaren heeft de klinische onderzoeksindustrie haar diversiteitsinspanningen voornamelijk gericht op de samengestelde dimensie van ras en etniciteit, met enige aandacht voor leeftijd en geslacht. De FDA CDER “Drug Trial Snapshots Summary Report 2021” weerspiegelt dit perspectief.¹

FDA's ontwerprichtlijn van april 2022, "Diversiteitsplannen om de inschrijving van deelnemers van ondervertegenwoordigde raciale en etnische populaties in klinische onderzoeken te verbeteren", weerspiegelt een breder perspectief.² Het biedt "aanbevelingen aan sponsors die medische producten ontwikkelen over de aanpak voor het ontwikkelen van een ras- en etniciteitsdiversiteitsplan ... om representatieve aantallen deelnemers uit ondervertegenwoordigde raciale en etnische bevolkingsgroepen in de Verenigde Staten in te schrijven ..." De FDA "adviseert sponsors ook om diversiteit te zoeken in ... andere ondervertegenwoordigde populaties gedefinieerd door demografische gegevens zoals geslacht, genderidentiteit, leeftijd, sociaaleconomische status, handicap, zwangerschapsstatus, lactatiestatus en comorbiditeit. Naast wetenschappelijke beweegredenen voor diverse onderzoekspopulaties, bespreekt de leidraad kwesties van gelijkheid voor "alle klinisch relevante populaties", bijvoorbeeld "gezondheidsverschillen en verschillende toegang tot gezondheidszorg in bepaalde raciale en etnische populaties, van wie velen deel uitmaken van achtergestelde gemeenschappen .”

Diversiteit mag niet alleen gaan over ras en etniciteit met een knipoog naar leeftijd en geslacht. Om te beginnen, als we de diversiteit in ras en etniciteit willen vergroten, moeten we ook sociaaleconomische diversiteit aanpakken.

Er kan een praktische grens zijn aan het aantal dimensies van diversiteit dat een klinische studie aankan. Als dat het geval is, kunnen dimensies met een lagere prioriteit worden bekeken, maar niet worden beheerd. Elke studiedeelnemer vertegenwoordigt meerdere dimensies van diversiteit, dus het richten op één ondervertegenwoordigde populatie kan ook de diversiteit in andere dimensies vergroten.

Het is misschien niet praktisch om klinische onderzoekslocaties te selecteren en een patiëntenwervingsprogramma te ontwikkelen dat is geoptimaliseerd voor elke dimensie van diversiteit, maar het kan mogelijk zijn om meerdere dimensies van diversiteit op een enkele locatie of in een enkel programma aan te pakken. We kunnen op zijn minst zeggen: "Ongeacht je ras, etniciteit, leeftijd, geslacht, seksuele geaardheid, inkomen, opleiding, werk of locatie, je bent welkom om deel te nemen aan onze studie."

Elke dimensie van diversiteit heeft zijn eigen bijzonderheden. Zo is sociaal-economie een multifactormaatstaf met een vage samenstelling die overlapt met andere dimensies van diversiteit, bijvoorbeeld ras en etniciteit. Het volgende is een conceptdefinitie:

• Socio-economie heeft betrekking op iemands toegang tot gezondheidszorg, gebaseerd op sociale factoren (bijv. ras en etniciteit), financiële factoren (bijv. inkomen en vermogen) en andere factoren (bijv. opleiding, werk, locatie en toegang tot medische zorg, overheid, en gemeenschapsdiensten).

Als we diversiteit in de sociaal-economie op een effectieve manier willen aanpakken, hebben we een meetbare definitie nodig, wat de bovenstaande definitie duidelijk niet is. Een van de factoren - toegang tot medische, overheids- en gemeenschapsdiensten - kan rekening houden met de andere factoren en dienen als een proxy voor sociaal-economische aspecten in het algemeen.

De dimensies van comorbiditeit en body mass index kunnen worden aangepakt door de geschiktheidscriteria van een protocol te versoepelen.

Taaldiversiteit kan worden aangepakt met vertaling, vertolking en gemeenschapsbereik, rekening houdend met de noodzaak van effectieve communicatie in het geval van een ernstig ongewenst voorval.

Ongeveer 60% van de Amerikaanse volwassenen heeft een handicap met betrekking tot horen, zien, fysieke of intellectuele functie (niet aangepast voor mensen met meervoudige handicaps).³ De bron voor deze statistiek gaat niet in op de mate van handicap, maar de 20% met gehoorverlies kan bijvoorbeeld een aanzienlijke onderbenutte populatie vormen.

Ongeveer 7% van de Amerikaanse volwassenen identificeert zich als lesbienne, homoseksueel, biseksueel, transgender of iets anders dan heteroseksueel of heteroseksueel.⁴ De aids/hiv-epidemie activeerde deze populatie voor klinisch onderzoek.

4. Welke categorieën binnen dimensies moeten we gebruiken?

Categorisering binnen sommige dimensies is problematisch. De dimensie van "etniciteit en ras" is zeer gebrekkig. Het is absurd om 60% van de wereldbevolking in de categorie "Aziatisch" te stoppen. Het combineren van Europeanen uit Spanje en de inheemse volkeren van Zuid- en Midden-Amerika in de Spaanse categorie heeft helemaal geen zin. Om de verwarring nog groter te maken, passen veel mensen in meerdere categorieën of rapporteren ze zichzelf onnauwkeurig. Desalniettemin kan het voldoende zijn om naar zelfgerapporteerd ras en etniciteit te kijken - zelfs met de huidige gebrekkige categorieën - als een proxy-marker voor werkelijke diversiteit.

In theorie zou de dimensie van de sociaal-economie kunnen worden aangepakt met een multifactorieel puntensysteem, maar dat zou berusten op onbetrouwbare en opdringerige zelfgerapporteerde gegevens. Een betere aanpak kan zijn om zelfrapportage te accepteren, met een vraag als de volgende:

• Gezien uw inkomen, werk, wat u bezit, wat u aan anderen verschuldigd bent, uw opleiding en uw toegang tot gezondheidszorg, overheid en gemeenschapsdiensten, zou u denken dat u beter af bent, ongeveer hetzelfde of slechter af dan andere mensen in de land?

De lengte van deze vraag benadrukt de uitdaging van sociaaleconomische categorisatie. Als we in gedachten houden dat het doel niet is om het sociaal-economische niveau nauwkeurig te meten, maar om de sociaal-economische diversiteit te verzekeren, kan het misschien worden vereenvoudigd.

Het volgende is een veel eenvoudigere vraag:

• Zou u, in vergelijking met andere mensen, uw toegang tot gezondheidsdiensten beter, ongeveer hetzelfde of slechter beoordelen dan andere mensen in het land?

5. Welke demografische gegevens moeten we gebruiken?

Het US Census Bureau publiceert een breed scala aan demografische gegevens. Voor gegevens die zij niet publiceert, moeten andere betrouwbare bronnen worden gevonden. Sommige dimensies van diversiteit, bijvoorbeeld sociaal-economische aspecten, kunnen samengestelde maatregelen vereisen. Voor zover mogelijk moeten we het eens worden over een gemeenschappelijke set demografische gegevens.

6. Hoe verhouden rechtvaardigheid en inclusie zich tot diversiteit?

Rechtvaardigheid en inclusie lijken diversiteit te ondersteunen door obstakels weg te nemen die de deelname aan een klinische studie voor een diverse bevolkingsgroep, met name achtergestelde groepen, ontmoedigen of beperken. De relaties tussen de concepten kunnen ingewikkelder zijn.

We moeten het eens worden over gemeenschappelijke definities. Het moet duidelijk zijn dat billijkheid niet in iemands nadeel werkt. Hieronder volgen conceptdefinities van eigen vermogen en inclusie:

• Een billijke klinische studie geeft alle patiënten en studiedeelnemers eerlijke toegang tot studiedeelname en voordelen, ongeacht hun capaciteiten, behoeften of andere kenmerken.
• Een inclusieve klinische studie verwelkomt de diversiteit van patiënten en studiedeelnemers en zorgt ervoor dat ze zich geaccepteerd, gerespecteerd en gewaardeerd voelen.

7. Zijn bepaalde redenen, dimensies of categorieën belangrijker dan andere?

Als een bepaalde dimensie of categorie belangrijker en moeilijker te bereiken is dan andere, kunnen we die voorrang geven. Er zijn twee manieren om prioriteit te geven aan een subpopulatie: vertegenwoordiging en inzet:

• "Vertegenwoordigingsprioriteit" treedt op wanneer een onderzoek probeert meer leden van een subpopulatie in te schrijven dan het aandeel van het anderszins in aanmerking komende deel van de algemene bevolking. Een studiesponsor kan bijvoorbeeld geloven dat fouten uit het verleden tegen een subpopulatie zijn oververtegenwoordiging in een levensreddende klinische studie rechtvaardigen.
• "Inspanningsprioriteit" treedt op wanneer de studiesponsor van mening is dat proportionele inschrijving extra inspanning zal vergen om bepaalde subpopulaties in te schrijven. Huisbezoeken kunnen bijvoorbeeld veel duurder zijn voor studiedeelnemers in landelijke versus voorstedelijke gebieden. Historisch achtergestelde bevolkingsgroepen kunnen relatief dure en tijdrovende wervingsprogramma's nodig hebben.

Inspanningsprioriteit richt zich op kwesties als rechtvaardigheid en inclusie. Het is waarschijnlijk minder controversieel dan vertegenwoordigingsprioriteit, net zoals academische beurzen minder controversieel zijn dan toelatingsquota.

8. In hoeverre moeten Amerikaanse studiesponsors het diversiteitsconcept toepassen op klinische studies in andere landen?

De mate waarin studiesponsors in de VS diversiteitsprogramma's zouden moeten toepassen op klinische studies in andere landen, hangt af van de reden waarom we diversiteit willen. Als we bijvoorbeeld diversiteit willen om redenen van rechtvaardigheid, had elk land zijn eigen kijk op ethische concepten met betrekking tot diversiteit. Ras en etniciteit zijn bijvoorbeeld heel verschillende kwesties in de Verenigde Staten en Mexico. In veel landen is discriminatie helemaal niet gebaseerd op ras en etniciteit, maar eerder op stam, religie, nationale afkomst, staatsburgerschap, taal, slavernij of een ander kenmerk. Op een meer fundamenteel niveau beschouwen bevoorrechte bevolkingsgroepen in sommige landen discriminatie als een westers concept dat niet relevant is voor hun land. Moeten Amerikaanse studiesponsors Amerikaanse waarden, lokale waarden of een mix van waarden toepassen op kwesties van rechtvaardigheid en welwillendheid in verband met diversiteit?

Vanuit een wetenschappelijk perspectief zou een in de VS gebaseerd wereldwijd klinisch onderzoek patiënten in Afrikaanse landen kunnen rekruteren om de zwarte inschrijving te stimuleren, maar er zijn twee problemen: vanuit een wetenschappelijk perspectief zijn er geen Afro-Amerikanen in Afrika - diëten, voedingssupplementen, medische behandelingen, en andere verstorende factoren zijn verschillend in de VS en Afrika. Vanuit ethisch perspectief gaat het inschrijven van zwarten in Afrika niet in op kwesties van gerechtigheid en welwillendheid in de Verenigde Staten.

9. Hoe transparant moeten diversiteitsplannen en -resultaten zijn?

Het grote publiek zou graag meer diversiteit zien in klinische studies. De reputatie van de farmaceutische industrie zou zeker gebaat zijn bij diversiteit in de onderzoekspopulatie. Maar zelfs het 'beste' diversiteitsplan of de beste resultaten zullen door een deel van de bevolking bekritiseerd worden. Sponsors van studies zonder diversiteit - zelfs om een ​​goede reden - willen die informatie misschien privé houden.

10. Moet elk onderzoek een diverse populatie hebben of kan diversiteit worden gemeten in een klinisch ontwikkelingsprogramma?

Toenemende diversiteit in een klinische studie verhoogt over het algemeen de variabiliteit, waardoor de statistische kracht van een bepaalde steekproefomvang afneemt. (Afhankelijk van het type onderzoek en het type diversiteit (bijv. geslacht of handicap) heeft het vergroten van de diversiteit mogelijk geen invloed op de statistische power. kosten, afgezien van eventuele extra inschrijvingsuitdagingen. Tenzij een studie erg groot is, is subpopulatieanalyse voor kleinere groepen onmogelijk. Willekeurige ernstige bijwerkingen kunnen een vals alarm veroorzaken voor een kleine subpopulatie. Om deze redenen voeren onderzoekssponsors gewoonlijk hun hoofdonderzoeken uit met relatief homogene populaties en vervolgen ze met kleinere onderzoeken naar uitgesloten (bijv. kinderen) of ondervertegenwoordigde populaties.

11. Hoe meten we resultaten en voortgang?

Drie initiatieven hebben baanbrekend werk verricht op het gebied van het meten van diversiteit in klinische studies:

• FDA CDER's "Drug Trial Snapshots Summary Report 2021", hierboven vermeld, biedt diversiteitsgegevens over zes brede therapeutische gebieden voor vrouwen, blank, zwart, Aziatisch en 65 jaar of ouder, gebaseerd op 50 goedgekeurde nieuwe medicijnaanvragen (NDA's) en nieuwe biologische licentieaanvragen (BLA's).²
• Het IQVIA-rapport uit 2022, "Advancing Diversity in Clinical Development through Cross-Stakeholder Commitment and Action", berekende een "Inclusivity Quotient (IQ)" van ras- en etniciteitsdiversiteit, gebaseerd op de resultaten van ClinicalTrials.gov.⁵ Het rapport vond grote variaties in diversiteit over acht therapeutische gebieden.
• Het Clinical Study Diversity Score Project (CSDS) heeft als doel om voor elke studie één kwantitatieve diversiteitsscore te berekenen.^6,7 CSDS-scores kunnen worden berekend, gevolgd en beheerd vanaf de initiële planningsfase van een studie, via de werving van patiënten en de uitvoering van de studie. De scores van verschillende onderzoeken kunnen worden samengevoegd en vergeleken om best practices te identificeren. Klinische onderzoekslocaties kunnen worden geselecteerd op basis van gedetailleerde diversiteitsprofielen over meerdere dimensies.

12. Wat is een "bevredigend" of "uitstekend" niveau van diversiteit?

Men is het er algemeen over eens dat de meeste vroegere en huidige Amerikaanse klinische studies een ondermaatse diversiteit vertonen. Aan de andere kant is het onredelijk om perfecte diversiteit te verwachten. Hoeveel diversiteit is genoeg? Zal het altijd een bewegend doelwit zijn of kunnen we wat lijnen trekken? Moeten we ons in plaats van een absolute maatstaf voor diversiteit richten op de mate van verbetering?

Laatste gedachten

Elke grote klinische onderzoeksprofessional en handelsvereniging, elk groot farmaceutisch bedrijf en CRO, en tal van academische medische centra en gezondheidssystemen (met name de MRCT⁸) hebben belangrijke programma's gelanceerd om diversiteit in klinisch onderzoek te bevorderen. Lewis Carroll, de auteur van "Alice's Adventures in Wonderland", zei: Als je niet weet waar je heen gaat, zal elke weg je daarheen brengen. Het beantwoorden van de 12 bovenstaande vragen helpt ons niet alleen om te bepalen waar de klinische onderzoeksindustrie naartoe gaat op het gebied van diversiteit, maar helpt ons ook om daar te komen.

Diversiteit - en DEI, meer in het algemeen - is de stralende nieuwe prioriteit in klinisch onderzoek. Als de geschiedenis echter een indicatie is, zal de focus van de klinische onderzoeksonderneming onvermijdelijk verschuiven naar de volgende heldere en glanzende nieuwe prioriteit. De grote vraag is dus: hoe kunnen we het beste robuuste diversiteitsprogramma's opzetten voordat iedereen alleen maar zegt: “Dat zal wel moeten”?

Norman M. Goldfarb is algemeen directeur van Elimar Systems, uitvoerend directeur van het Clinical Study Diversity Score Project (CSDS), uitvoerend directeur van de Site Council en uitvoerend directeur van het Clinical Research Interoperability Standards Initiative (CRISI)

Referenties

1. De FDA CDER “Drug Trial Snapshots Summary Report 2021” is beschikbaar op https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/drug-trials-snapshots
2. “Diversiteitsplannen om de inschrijving van deelnemers uit ondervertegenwoordigde raciale en etnische populaties in klinische onderzoeken te verbeteren” is beschikbaar op https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/diversity-plans-improve-enrollment-participants-underrepresented-racial-and-ethnic-populations
3. "Handicapstatistieken in de Verenigde Staten", Bureau of Internet Accessibility, 29 november 2018, https://www.boia.org/blog/disability-statistics-in-the-united-states
4. "Welk percentage Amerikanen is LHBT?", Jeffrey M. Jones, Gallup, 3 maart 2022, https://news.gallup.com/poll/332522/percentage-americans-lgbt.aspx
5. "Diversiteit bevorderen in klinische ontwikkeling door betrokkenheid en actie van alle belanghebbenden", IQVIA Institute for Human Data Science, nov 2022, https://secure.constellation.iqvia.com/clinical-trial-diversity-report
6. "Diversiteit berekenen in klinische onderzoeksstudies", Norman M. Goldfarb, 28 februari 2023, Toegepaste klinische proeven, https://www.appliedclinicaltrialsonline.com/view/calculating-diversity-in-clinical-research-studies
7. De website van het Clinical Study Diversity Score Project is op https://www.portolo.com/Diversity
8. Het Multi-Regional Clinical Trials Center van Brigham and Women's Hospital en de website van Harvard is te vinden op https://mrctcenter.org/