다중 투여 연구 소개

용량 및 용량 요법은 시험용 제품(IP)에 대한 임상 시험을 설계할 때 먼저 결정해야 하는 기능 중 일부입니다. 단일 용량의 연구 약물을 제공하는 것은 초기 단계에서 IP의 안전성, 내약성 및 약동학(PK)을 신속하게 평가하기 위해 종종 촉진됩니다.1단계 및 2a) 이후 단계에서 비교 가능한 생체이용률/생물학적 동등성(BE)을 평가하기 위해; 의 타이밍 다중 투여 연구 건강한 지원자를 대상으로 신약의 안전성, 내약성 및 약동학을 평가하기 위한 초기 개발 단계를 포함하되 이에 국한되지 않는 임상 시험의 모든 단계에서 발생합니다. 환자에 대한 제품의 안전성, 효능 및 약동학(PK)을 평가하기 위한 후기 단계 개발. 또한 두 개의 테스트 제형이 다중 용량 투여 후 생체 이용률에서 유사한지 여부를 결정하는 일부 특수한 경우에 필요한 BE 연구의 일부입니다.

약동학 다중 용량 연구 또는 반복 용량 연구는 피험자가 정의된 기간 동안 동일한 용량 또는 다른 용량 수준으로 약물을 반복 투여하여 다음을 평가하는 것입니다. 약동학 테스트 약물 제품의 특성. 다중 용량 연구는 일반적으로 장기간에 걸쳐 약물의 PK 특성을 추가로 조사하기 위해 단일 용량 연구에서 발전합니다. 다회 투여 연구는 용량 요법이 축적된 약물 농도가 정상 상태 조건에 도달하도록 허용하는 경우 정상 상태 연구라고 부를 수 있습니다.

정상 상태 이해: 정상 상태란 무엇이며 이를 결정하는 요소는 무엇입니까?

약물이 동일한 용량, 투여 간격으로 투여되고 시간이 지남에 따라 체액에 축적되는 경향이 있을 때(즉, 축적 가능성) 정상 상태라고 하는 고원 농도에 도달합니다. 이것은 투여 속도가 약물 제거 속도와 동일할 때이며, 따라서 약물 농도는 일정한 기간 동안 안정적인 창 내에 유지됩니다. 임상 시험의 궁극적인 목표를 위해 이 창은 동일하거나 목표 치료 지수 내에 포함되어야 합니다(그림 1 참조).

정상 상태에 도달하는 시간은 개인의 특성(예: 연령, 체중, 간 기능), 약물의 반감기 및 투약 요법(용량, 빈도 및 기간)에 따라 결정됩니다. 용량이나 투여 간격을 변경해도 정상 상태에 도달하는 시간이 단축되지 않을 수 있지만 안정적인 수준에서 혈중 농도가 증가하거나 감소할 수 있다는 점에 유의하는 것이 중요합니다. 대부분의 약물은 정상 상태에 도달하는 데 약 XNUMX~XNUMX개의 반감기가 걸리며, 이는 BE에서 반복 투여 연구의 투약 기간 및 휴약 기간을 결정하는 중요한 요소입니다.

그림 1 - 약물의 반복 투여에 대한 기본적인 약동학 관계

약물 축적을 평가하는 데 사용되는 약동학 매개변수는 무엇이며, 이는 무엇을 의미합니까?

축적 지수(AI), 축적 비율/비율(AR) 또는 축적 비율(RA)은 반복 투여 후 약물 축적 정도를 평가하는 매개변수입니다. 첫 번째 투여 후와 비교하여 정상 상태에서의 흡수 속도 및 정도의 비율로 정의되며, 여기서 1의 값은 축적되지 않음을 의미합니다. 

AI/AR/RA가 높은 약물은 독성 위험을 증가시키지 않고 치료 농도를 달성하기 위해 더 낮은 용량 및/또는 더 긴 용량 요법이 필요할 수 있음을 의미합니다. 비율이 투여 빈도에 영향을 받기 때문에 높은 AI/AR/RA가 단순히 높은 독성 위험으로 해석되어서는 안 된다는 점을 지적하는 것은 주목할 만합니다. 또는 AI/AR/RA가 낮은 약물은 약물이 신체에서 빠르게 제거되므로 치료 농도를 더 잘 유지하기 위해 더 높은 용량 또는 더 짧은 용량 요법을 조정할 수 있음을 의미합니다.

정상 상태를 달성하는 것은 생각보다 어려울 수 있습니다.

치료 효과를 최적화하기 위한 이상적인 목표는 약물 수준을 정상 상태로 유지하는 것이지만 모든 약물이 안정적인 농도를 생성할 수 있는 것은 아닙니다. 예를 들어 플립플롭 동역학을 가진 약물은 흡수가 제거보다 상당히 느리기 때문에 진정한 정상 상태 농도를 달성할 수 없습니다. 결과적으로 고원 농도는 이론적 농도보다 낮습니다. 빠른 제거는 더 높은 치료 수준을 제공할 수 있는 약물의 완전한 흡수 과정을 방해하기 때문입니다. 따라서 임상의는 이러한 약물의 정상 상태 수준이 아닌 목표 피크 농도를 기준으로 투여 요법을 평가합니다.

대부분의 약물이 위에서 설명한 대로 반복 투여를 통해 고원 혈중 농도에 도달하지만 일부 약물은 정상 상태를 달성하기 위한 대체 방법이 필요합니다. 첫째, 작용 개시가 느리거나 일반적으로 반감기가 길지만 원하는 치료 효과에 빨리 도달해야 하는 약물의 경우, 치료 수준을 빠르게 얻기 위해 부하 용량을 정맥 주입으로 투여한 다음 안정적으로 유지하기 위해 더 낮은 유지 용량을 투여할 수 있습니다. 치료 농도. 예를 들어, 페니토인은 일반적으로 발작을 신속하게 제어하기 위해 부하 용량으로 시작하고 증상 중증도에 따라 치료 수준을 조정하기 위해 용량을 조금씩 증분하여 진행합니다.

둘째, 심각한 부작용이 있는 약물의 경우, 좁은 치료 지수, 또는 질병 진행 전반에 걸쳐 다른 용량으로 적정 용량을 투여하여 안전성과 바람직하지 않은 부작용을 관리할 수 있습니다. 이것은 일반적으로 최적화되고 안정적인 치료 반응을 위한 유지 용량을 추가하기 전에 부작용과 효능을 면밀히 모니터링하기 위한 단계적 용량이 뒤따릅니다. 항우울제와 항정신병약은 원치 않는 부작용을 최소화하면서 임상 효과를 제공하기 위해 종종 가장 낮은 유효 용량으로 처방됩니다. 

많은 사람들이 상향 적정에 익숙하지만 하향 또는 교차 적정은 때때로 무시된다는 점을 언급할 가치가 있습니다. 실생활에서 의사는 환자의 반응이나 약물 공급 부족으로 인해 한 치료를 중단하거나 다른 치료로 전환해야 할 수 있지만 실제로는 많은 약물을 갑자기 중단해서는 안 됩니다. 예를 들어, 아편유사제의 용량은 금단 증상과 중독 위험으로 인해 완전히 중단할 때까지 적정합니다. 항정신병 약물 사이의 전환은 또한 첫 번째 약물의 용량을 점진적으로 줄이고 두 번째 약물의 용량을 점진적으로 증가시키는 교차 적정을 필요로 하는 일반적인 관행입니다.

신약을 개발할 때 다양한 용량 요법으로 다양한 다중 용량 연구를 수행하는 것은 종종 단기간 또는 장기간 처방되는 약물에 대한 실제 인간 노출을 반영하기 때문에 약물 특성을 이해하는 데 중요하고 예방할 수 없습니다. 그런 다음 임상의는 다회 투여 연구를 통해 환자의 치료 약물 농도가 유지되도록 적절한 용량과 요법을 결정할 수 있을 뿐만 아니라 예측하는 데 도움이 될 수 있습니다. 약물-약물 상호 작용 여러 약물을 복용하는 환자에서. 

이는 반감기가 길거나 치료 지수가 좁은 약물의 경우 특히 중요하며, 예상치 못한 부작용을 피하고 치료 노출을 달성하기 위해 축적 위험을 식별하는 것이 중요합니다. 그러나 좋은 개발 약물 계획, 철저한 연구 설계 및 얻은 데이터로부터의 학습을 통해 파이프라인 시간을 크게 줄일 수 있습니다.

생물학적 동등성 목적을 위한 다회 투여 연구의 규제 요건 및 특별 접근

제네릭 제품의 경우 규제 기관은 다회 투여 연구 수행에 대해 서로 다른 요구 사항을 가지고 있습니다.

속방형 ​​제제의 경우, 작용 개시가 빠르고 약동학적 특성이 확립되어 있으므로 일반적으로 반복 투여 연구가 필요하지 않습니다.

변형 방출 투여 형태를 가진 약물의 경우, FDA는 건강한 지원자를 대상으로 한 단회 투여 연구가 충분하지 않은 일부 상황(예: 세포독성 약물이 다회 투여, 임상적 환자의 종점 연구. 

FDA와 유사하게 TPD도 일부 임계 용량 약물을 제외하고는 다중 용량 연구가 필요하지 않습니다. EMA에는 시험 제품이 축적 위험을 입증할 때 정상 상태 연구를 수행해야 하는 별도의 지침이 있는 반면(자세한 내용은 변형 방출 제형의 PK 및 임상 평가에 대한 EMA 지침 – EMA/CHMP/EWP/에서 액세스할 수 있습니다. 280/96 개정1).

다중 용량 BE 연구를 설계할 때 한 가지 흥미로운 요소는 가변성이 높은 약물에 전략적 접근 방식을 활용할 수 있다는 것입니다. 매우 가변적인 약물에 대해 확장 BE 접근 방식을 사용하는 단일 용량 연구는 두 개의 개별 기간에 복제된 치료 투약을 필요로 하는 반면, 정상 상태 연구는 확장 BE 접근 방식을 사용하기 위해 한 기간에 반복 투여를 활용할 수 있습니다. 

완료하기 위해 약물 제품의 피험자 내 가변성을 추정하기 위해 정상 상태에 도달한 후 두 번의 연속 투여 간격으로 약동학 샘플링 데이터를 수집할 수 있습니다. 따라서 이것은 축적 위험이 있는 매우 가변적인 약물에 대한 연구 설계를 최적화하는 비용 효율적인 방법을 제공합니다.

왜 선택 하는가? 바이오파마 서비스?

다회 투여 연구는 투여 요법을 안내하고 환자의 안전 위험을 최소화하는 데 도움이 되는 반복 투여 후 귀중한 약동학 데이터를 제공합니다. 새로운 것에 필수적일 뿐만 아니라 임상 약물 개발, 그러나 일부 상황에서는 제네릭 의약품 제출의 중요한 부분이 될 수도 있습니다. 규제 지침에 대한 더 깊은 탐색은 임상 약물 연구를 전략적으로 용이하게 할 수 있습니다.

바이오제약 서비스 과학적 설계에서 제출 단계를 위한 임상 연구 보고서 완성에 이르기까지 다회 투여 연구를 수행한 광범위한 경험을 보유하고 있습니다. 우리는 지난 20년 동안 다양한 규제 기관에 맞춘 3개 이상의 성공적인 다중 용량 연구를 수행했습니다.

작성 : 제신다 곽

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BioPharma Services, Inc. 씽크 리서치 코퍼레이션 및 임상 시험 서비스 회사는 캐나다 토론토에 본사를 둔 풀 서비스 계약 임상 연구 조직(CRO)으로, 임상 1 상 1/2a 및 생물학적 동등성 전 세계 다국적 제약회사를 대상으로 한 임상시험. BioPharma는 미국과 캐나다에 임상 시설을 갖추고 있으며 건강한 자원봉사자와 특수 인구에 접근할 수 있습니다.