지난 몇 년 동안 CRISPR/Cas 9 기술의 최근 파생물인 염기 편집이 생명공학 분야에서 활발히 활동해 왔습니다. 이제 염기편집이 드디어 미국 최초로 임상시험에 들어섰습니다.

미국 정밀의학 기업 빔 테라퓨틱스(Beam Therapeutics)는 1/2상 임상 시험의 일환으로 XNUMX개의 염기 편집 유전자를 보유한 연구용 CAR-T 세포 치료제로 첫 환자를 치료했습니다. 이 약물은 재발성/불응성 T세포 급성 림프구성 백혈병 및 T세포 림프구성 림프종과 같은 공격적인 혈액암을 치료하도록 설계되었습니다.

염기 편집은 CRISPR와 어떻게 다릅니까?

염기 편집은 DNA 서열에 단일 뉴클레오티드를 변경하는 데 사용되는 메커니즘입니다. 단일 지점 돌연변이를 표적으로 삼기 위해(보통 DNA의 단일 염기쌍 오류로 인해 발생하는 유전 질환으로 이어질 수 있음) 유전자 코드가 변경됩니다. 이는 다음의 도움으로 수행됩니다. CRISPR/Cas 9 단백질 이는 가이드 RNA와 결합하고 DNA에서 특정 편집을 수행하는 데아미나제라고 불리는 염기 편집 효소입니다.

하지만 CRISPR 기술과 달리 기본 편집 보다 안전한 유전자 편집 방법으로 간주됩니다. 염기편집의 경우 DNA 한 가닥만 잘리기 때문이다. 반면 CRISPR는 Cas 9 효소를 사용하여 해당 부위의 DNA 가닥을 모두 절단하므로 실수로 염기가 삽입 및 삭제되어 서열 오류가 발생할 수 있습니다. 염기 편집자는 두 가닥을 모두 자르지 않고 특정 뉴클레오티드를 변경하기 위해 작업하므로 이 프로세스는 오류를 제거하는 것을 목표로 합니다.

"염기 편집 기술의 주요 이점은 dsDNA(이중 가닥 DNA) 파손 도입과 관련된 잠재적인 안전 문제를 방지하고 외인성 DNA 복구 템플릿 없이도 단일 염기 교정을 달성할 수 있다는 것입니다."라고 말했습니다. 미국 Integrated DNA Technologies의 효소 개발 담당 수석 이사인 Chris Vakulskas입니다.

그렇다고 베이스 편집이 오류 없는 기술이라는 말은 아닙니다. 대상 지역 외부에서 편집할 수 있기 때문입니다., 때때로. ㅏ 공부 비록 드물기는 하지만 염기 편집이 여전히 이중 가닥 DNA 절단으로 이어질 수 있다는 사실을 발견했습니다. 더욱이, DNA 서열의 다른 무작위 변화도 발견되었으며, 이는 유전독성(DNA 손상)에 대한 우려를 불러일으키고 추가 연구가 필요합니다. 그러나 기술이 발전함에 따라 과학자들은 편집을 보다 효과적으로 제어하고 결과적으로 DNA 손상으로 인한 세포 사멸을 제한할 수 있는 방법을 찾는 것을 목표로 하고 있습니다.

빔 테라퓨틱스(Beam Therapeutics), 임상시험 데뷔로 미국 기지 편집 분야 선두주자로 올라

미국에서 임상 시험에 데뷔한 것은 Beam Therapeutics의 BEAM-201입니다. 이는 염기 편집된 항CD7 동종 키메라 항원 수용체 T 세포(CAR-T) 치료법입니다. 7가지 기본 편집은 1가지 유전자, 즉 CD52, TRAC, PDCDXNUMX 및 CDXNUMX의 발현을 침묵시키도록 설계되었습니다. 

염기 편집을 통해 기증자 유래 CAR-T 세포는 이식편대숙주병(graft-versus-host disease)에 대처할 수 있습니다. 이식편대숙주병은 환자의 면역체계에서 세포를 이물질로 인식하기 때문에 세포에 대한 숙주의 거부로 인해 발생하는 질환입니다. 

존 에반스(John Evans) 최고경영자(CEO)는 “T 세포의 동종이형 소스를 활용하는 능력을 포함해 CAR-T 치료법의 전체 치료 잠재력은 다중 동시 유전자 편집이 가능한 더 높은 수준의 세포 공학을 통해서만 발휘될 것이라고 믿는다”고 말했다. 빔테라퓨틱스(Beam Therapeutics)의 임원(CEO)입니다. "염기 편집은 빈번한 염색체 재배열과 세포 생존력 상실로 이어질 수 있는 이중 가닥 파손 없이 세포에서 매우 효율적인 다중 편집을 제공하도록 설계되었기 때문에 이러한 과제에 특히 적합합니다."

염기 편집의 진화: 시작부터 임상시험 시작까지

이 기술은 현재 미국에서만 임상 시험에 진입하고 있지만 염기 편집은 지난해 영국 런던의 그레이트 오몬드 스트리트 병원(Great Ormond Street Hospital) 의사들이 세계 초연을 펼쳤을 때 이루어졌습니다. 십대의 급성 백혈병을 치료했습니다.

화학요법과 골수 이식을 포함한 다른 모든 치료법이 실패했을 때 의사들은 T 세포 치료법으로 방향을 바꿨습니다. T 세포의 DNA는 염기 편집을 통해 세 가지 편집을 수행하여 변형되었습니다. 하나는 T 세포를 표적으로 삼는 메커니즘을 비활성화하여 기증자 세포가 환자에게 주입될 때 공격을 받지 않도록 하는 것이었습니다. 또 하나는 기증자 T 세포를 보호하기 위해 CD7 유전자를 침묵시키는 것이었고, 세 번째는 화학요법에 대한 저항성을 제공하여 치료 중에 변형된 세포가 죽지 않도록 하는 편집이었습니다.

이 치료법은 현재 차도가 있는 두 아이의 암을 영웅적으로 막을 수 있는 성공적인 것으로 간주되었지만, 세 번째 아이의 경우 합병증이 발생하여 사망에 이르렀습니다. 아이가 CAR-T 치료를 받는 동안 곰팡이 감염이 발생했을 때, 면역 억제로 인해 아이의 몸이 감염과 싸울 수 없게 되었고 결국 아이는 곰팡이에 감염되었습니다.

이제 더 많은 연구자들이 어떻게 염기 편집을 더 안전하게 만들 수 있는지 조사하고 있습니다. 분주한 도시에 기반을 둔 Verve Therapeutics 매사추세츠주 케임브리지의 생명공학 허브 미국에서는 Beam Therapeutics와 협력하여 가족성 고콜레스테롤혈증을 표적으로 하는 세 가지 치료법을 개발했습니다. 유전적 장애는 '나쁜 콜레스테롤' 수치가 높아서 동맥이 막혀 환자가 심장마비에 걸릴 위험이 더 높아짐에 따라 발생합니다. 파이프라인에서 가장 발전된 것은 VERVE-101이며 현재 1b상 시험 중이다. 이 후보는 PCSK9 유전자의 특정 부위에서 염기 아데닌을 구아닌으로 편집하여 유전자를 끄기 위해 만들어졌습니다. 이 메커니즘은 혈액 내 나쁜 콜레스테롤의 양을 낮추는 것과 관련이 있습니다. 

Verve는 고콜레스테롤혈증 퇴치에 성공할 경우 죽상동맥경화성 심혈관 질환(ASCVD) 위험이 있는 모든 환자에 대한 치료를 확대할 계획입니다.

그러나 이것이 올해 빠르게 성장하는 분야에서 일어나고 있는 전부는 아닙니다. 염기 편집을 통해 염색체 11에서 발견되는 헤모글로빈-베타 유전자의 돌연변이로 인해 발생하는 유전성 혈액 질환인 겸상 적혈구 빈혈을 이길 수 있다는 사실이 밝혀졌습니다. 미국 세인트 주드 아동 연구 병원(St. Jude Children's Research Hospital) 연구진은 감마글로빈 유전자(출생 시쯤 꺼짐)는 감마글로빈이 혈액 내 헤모글로빈을 효과적으로 대체할 수 있습니다. 전임상 연구에서 태아 헤모글로빈의 유전자 발현을 복원하는 방법을 알아낸 과학자들은 이를 곧 임상으로 옮길 수 있기를 희망합니다.

그러나 미국에 본사를 둔 Form Bio의 생물정보학 부사장 Brandi Cantarel에 따르면, 업계에서 편집 도구가 계속해서 증가하고 그에 따라 연구 옵션이 확대됨에 따라 이로 인해 맞춤형 의학을 탐색하려는 과학자의 작업이 더욱 복잡해졌습니다. .

AI가 해야 할 역할이 있나요?

Cantarel은 개인이 후천적이거나 유전된 유전적 조건 및 게놈 변형을 갖고 있는 경우 다음과 같은 도구의 도움 없이는 올바른 편집 전략을 결정하는 것이 거의 불가능하다고 설명했습니다. 인공 지능 (AI). 

“더 많은 편집 도구를 사용할 수 있게 됨에 따라 편집 유형, 대상 사이트 및 사용 가능한 효소를 고려하여 과학자들이 최상의 편집 방법을 이해하는 데 도움이 되는 도구를 개발하기 위한 병행 경쟁이 나타날 것으로 예상합니다. 이 모든 것이 효율성을 극대화하는 동시에 AI가 풍경을 변화시킬 것이라고 믿는 Cantarel은 말했습니다.

올해 초, 공부 AI가 데아미나제와 유사한 수백 가지 단백질을 발견하는 데 어떻게 도움이 되었는지 강조했으며, 잠재적으로 작업할 수 있는 더 광범위한 염기 편집 효소를 제공할 수도 있습니다. 따라서 Cantarel이 제안한 것처럼 AI는 미래에 환자에게 가장 적합한 치료법을 선택하는 과정에 도움을 줄 수도 있습니다.

으로 희귀 유전 질환 사례 증가낭포성 섬유증, 뒤시엔 근이영양증, 프리드라이히 운동실조증과 같은 질병을 포함하여 Vakulskas는 다음과 같이 말했습니다. “...염기 편집과 같은 혁신적인 신기술을 계속 추구하는 것이 그 어느 때보다 중요합니다. 이러한 강력한 새로운 기술은 우리가 보다 안전하고 접근 가능하며 보다 신속하게 진료소에 제공되는 맞춤형 의약품을 향해 나아가면서 계속해서 반복하고 개선할 수 있음을 입증합니다.”