治療用がんワクチンは、患者のがん細胞を破壊するだけでなく、がんの再発や拡大を防ぐことができる免疫療法の一種であり、開発が進められています。複数の治療用がんワクチンが臨床試験で研究されていますが、その期待にもかかわらず、臨床腫瘍医による患者の治療にはまだ日常的に使用されていません。 

がん治療用ワクチンの中心成分は、 抗原これらは腫瘍細胞によって優先的に産生または新たに産生され（ネオ抗原）、患者の免疫系が癌細胞を探索して破壊できるようにします。ほとんどの場合、これらの抗原は単独で作用することができず、抗原提示細胞 (APC) として知られる免疫細胞内で一般的な警報信号を引き起こすアジュバント分子の助けが必要です。 APC は抗原分子とアジュバント分子の両方を内部に取り込み、抗原をさまざまな種類の細胞に提示します。 T細胞。その後、これらの T 細胞は腫瘍に対して即座に攻撃を開始するか、将来の防御のために腫瘍の長期記憶を保存します。

がんワクチンの有効性は、そのアジュバントがAPC内で鳴らすことができる「警報」のレベルと持続時間によって決まります。以前、研究者らは、DNA オリガミのようなナノ構造を使用してアジュバント分子と抗原分子を APC に同時に送達すると、APC の活性化を高めることができることを発見しました。しかし、これらのアプローチはどれも、アジュバント分子の数とナノスケールの配置が下流の腫瘍指向性免疫にどのように影響するかを系統的に調査したものではありませんでした。 

現在、ハーバード大学ウィス研究所、ダナ・ファーバー癌研究所 (DFCI)、ハーバード大学医学部 (HMS)、韓国科学技術院 (KIST) の研究チームは、DoriVac と呼ばれる DNA 折り紙プラットフォームを作成しました。コンポーネントは自己組織化する正方形のブロック状のナノ構造です。正方形のブロックの一方の面には、定義された数のアジュバント分子を高度に調整可能なナノ精度のパターンで結合させることができ、反対側の面は腫瘍抗原に結合させることができます。この研究では、CpGとして知られるアジュバントの分子が互いに正確に3.5ナノメートル離れていることが、APCの最も有益な刺激をもたらし、がん細胞（細胞傷害性T細胞）を殺すものなど、非常に望ましいT細胞プロファイルを誘導することが判明した。有益な炎症を引き起こすもの（Th-1極性T細胞）と、腫瘍の長期免疫記憶を提供するもの（メモリーT細胞）です。 DoriVac ワクチンにより、腫瘍を有するマウスは腫瘍の増殖をより適切に制御し、対照マウスよりも大幅に長く生存できるようになりました。重要なのは、DoriVac の効果は、すでに臨床で広く使用されており、非常に成功している免疫療法である免疫チェックポイント阻害剤の効果とも相乗効果があることです。この研究結果は Nature Nanotechnology に掲載されています。

「DoriVac の DNA 折り紙ワクチン技術は、私たちが長年にわたって開発してきたさまざまなナノテクノロジーの能力と、がんを抑制する免疫プロセスについての深化し続ける知識を融合させたものです」と、Wyss Institute チームを率いた Wyss コア教員の William Shih 博士は述べています。筆頭著者のヤン (クレア) ゼン医師、博士とともに。 「将来的には、さまざまな種類の腫瘍を患う患者で同定された抗原を、あらかじめ作製されたアジュバントを含む DNA オリガミに迅速にロードして、併用療法で FDA 承認のチェックポイント阻害剤と組み合わせることができる非常に効果的な個別化がんワクチンが可能になることを私たちは構想しています。 」

Shih 氏は、HMS および DFCI のがん生物学部門の教授でもあり、他の著者と同様に、ウィスに拠点を置く NIH が資金提供する施設横断的な「免疫療法を改善するための免疫工学」(i3) センターのメンバーでもあります。 

DNA 折り紙の理論的根拠

CpG アジュバントは、免疫細胞に侵入する細菌およびウイルス病原体からの遺伝物質を模倣する、繰り返しの CpG ヌクレオチド モチーフで構成される合成 DNA 鎖です。天然の対応物と同様に、CpG アジュバントは免疫細胞内の TLR9 と呼ばれる「危険受容体」に結合し、これにより抗原誘導性 (適応) 免疫応答と協調して機能する炎症性 (自然) 免疫応答が誘導されます。 

「これまでの研究から、強力な炎症反応を引き起こすためには、TLR9受容体が二量体化して凝集して、複数のCpG分子に結合する多量体複合体を形成する必要があることがわかっていました。構造解析によって明らかになった有効なTLR9アセンブリにおけるCpG結合ドメイン間のナノスケール距離は、正確に配置されたCpG分子を提示するDNA折り紙構造を反映できるという我々の仮説の範囲にまさに当てはまった」と医学講師のZeng氏は説明した。研究当時の研究者であり、現在は DFCI とハーバード大学医学部 (HMS) の上級研究員です。 Shih 氏に加えて、Zeng 氏は、KIST の主任研究員である上級著者の Ju Hee Ryu 博士と、Wyss 創設コア教員のメンバーでハーバード大学教授でもある David Mooney 博士からもこのプロジェクトについて指導を受けました。 John A. Paulson School of Engineering and Applied Sciences (SEAS)、および i3 センターの主任研究員の XNUMX 人。 

Zengらのチームは、正方形のブロックの片面に異なる数のCpG鎖が2.5、3.5、5、または7ナノメートルの間隔で配置され、反対側の面にモデル抗原が結合したDoriVacワクチンを作製した。彼らは、Shih のグループが以前に開発した化学修飾法を使用して、体内で構造が分解されるのを防ぎました。腫瘍指向性 T 細胞応答を調整する樹状細胞 (DC) を含む、さまざまなタイプの APC によって取り込まれた場合、DoriVac ワクチンは、遊離の抗原分子からなるコントロールと比較して、抗原の取り込みを改善しました。 3.5 ナノメートルの CpG 間隔は、APC において最も強力で有益な応答を生成し、遊離 CpG 分子のみを含む対照ワクチンを大幅に上回りました。 「DoriVac ワクチンが、抗腫瘍免疫をサポートする免疫活性化状態を優先的に誘導することを発見して興奮しました。これは研究者が一般的に優れたワクチンに求めているものです」と Zeng 氏は述べています。 

間隔に加えて、DoriVac ワクチン内の CpG 分子の数も重要でした。研究チームは、最適な間隔で配置された12～63個のCpG分子を含むワクチンをテストし、18個のCpG分子が最良のAPC活性化をもたらすことを発見した。これは、彼らのアプローチが CpG 分子の投与量を制限するのに役立ち、したがってアジュバントで観察される一般的に観察される有毒な副作用を最小限に抑えることができることを意味します。

(腫瘍) 翻訳で得られる効果

重要なのは、これらの ビトロ トレンドの翻訳 インビボの マウス腫瘍モデル。マウスの皮下に予防的に注射すると、DoriVac ワクチンは DC を刺激した最も近いリンパ節に蓄積しました。を搭載したワクチン 黒色腫 抗原は、その後注入された悪性黒色腫細胞の増殖を妨げました。すべての対照動物は実験の42日目までに癌で死亡したが、DoriVacで保護された動物はすべて生存していた。また、DoriVac ワクチンは、黒色腫腫瘍の形成がすでに進行しているマウスの腫瘍増殖も阻害し、3.5 個の CpG 分子の 18 ナノメートル間隔が再び DC 細胞および T 細胞に最大の効果をもたらし、腫瘍増殖を最も強力に減少させました。

次に研究チームは、DoriVac ワクチンが黒色腫腫瘍内に出現する小さな「新抗原」によって生成される免疫応答も高めることができるかどうかを尋ねた。ネオアンチゲンは腫瘍細胞によってのみ作られるため、理想的な標的です。しかし、それら自体は免疫原性があまり高くないことが多いため、非常に効果的なアジュバントがネオアンチゲンワクチンの重要な要素となっています。 4 つのネオアンチゲンでカスタマイズされた DoriVac ワクチンにより、研究者らはネオアンチゲンを産生するマウスの腫瘍の増殖を大幅に抑制することができました。

最後に研究者らは、DoriVacが腫瘍内で活動を停止したT細胞を再活性化する免疫チェックポイント療法と相乗効果を発揮できるかどうかを尋ねた。マウスでは、この 2 つの治療法を組み合わせると黒色腫腫瘍が完全に退縮し、4 か月後に同じ腫瘍細胞に再び曝露したときに黒色腫腫瘍の再成長が阻止されました。動物は腫瘍の免疫記憶を構築していました。研究チームはマウスリンパ腫モデルでも同様のワクチン接種効率を得た。

私たちは、アジュバント送達のスイートスポットを決定し、結合抗原の送達と効果を強化するというDoriVacの価値が、さまざまな癌患者に使用するためのより効果的な臨床癌ワクチンへの道を開くことができると考えています。」

ヤン (クレア) ゼン、医学博士、筆頭著者

研究チームは現在、DoriVacプラットフォームを臨床応用に向けて変換しているところだが、これはマウスにおけるワクチン分布とワクチン指向性抗体、さらに生体内でワクチンに反応して免疫細胞によって産生されるサイトカインに関する研究の評価によって裏付けられている。 

「DoriVac プラットフォームは、私たちが分子ロボティクスと呼んでいるもの、つまりプログラム可能な形状と機能を備えた生体からインスピレーションを得た合成分子の追求が、まったく新しい強力な治療法にどのようにつながるのかを示す最初の例です。この技術は、特定の臨床課題を満たすために調整された特性を備えたデザイナーワクチンの開発にまったく新しい道を開きます。私たちは、それが臨床に迅速に導入されることを期待しています」とウィス研究所の創設ディレクター、ドナルド・イングバー医学博士は述べました。彼はHMSおよびボストン小児病院の血管生物学のジュダ・フォークマン教授であり、医学博士のハンシェールグ・ウィス教授でもあります。 SEAS の生物インスピレーションを受けたエンジニアリング。

この研究の他の著者は、オリビア・ヤング、クリストファー・ウィンターシンガー、フランシス・アナスタサコス、ジェームズ・マクドナルド、ジョルジア・イシネリ、マクサンス・デラチェリー、ミゲル・ソブラル、ハイチン・バイ、アマンダ・グラベリン、アンディナ・ヴェルネ、メリンダ・サンチェス、キャスリーン・マリガン、ヨンジン・チョイ、トーマス・フェランテ、デリン・ケスキンです。 、ジェフリー・フェル、ドナ・ニューバーグ、キャサリン・ウー、イック・チャン・クォン。この研究は、ウィス研究所の検証プロジェクトおよび研究所プロジェクト プログラム、DFCI のクラウディア アダムス バー プログラム、韓国再生医療基金 (賞 #21A0504​​L1)、KIST の学内研究プログラム (賞 #2E30840)、国立衛生研究所 ( i3 センターサポート U54 助成金 (賞 #CA244726-01) の下で。

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• 情報源： https://www.news-medical.net/news/20240315/DNA-origami-vaccine-DoriVac-paves-way-for-personalized-cancer-immunotherapy.aspx