デュシェンヌ型筋ジストロフィー（DMD）は、科学者たちがまだ治療法に到達していないため、症状を管理するために通常はステロイドの助けを借りて治療される稀な疾患です。 しかし、この病気に対する史上初の遺伝子治療は、さらなる治療研究への扉を開くことになる。 7 月 XNUMX 日の世界デュシェンヌ啓発デーを記念して、この分野での最近の進歩を見てみましょう。

デュシェンヌ型筋ジストロフィーは、ほぼ 5000 人に XNUMX 人の子供が罹患すると推定されており、そのほとんどが出生時に男性であることが割り当てられており (AMAB)、筋力低下を引き起こします。 この病気と診断された乳児は、階段を上ったり、走ったり、ジャンプしたりすることが困難になることが多く、症状は徐々に悪化する傾向があります。 この病気は、心筋症にも関連しています。心筋症は、心筋に影響を及ぼし、心臓が血液を送り出すことが困難になる衰弱性疾患であり、心不全、呼吸障害、発育遅延を引き起こす可能性があります。

この病気は遺伝子変異によって引き起こされ、その結果、筋細胞の増殖に必要なジストロフィンと呼ばれるタンパク質が生成されなくなり、そのために筋細胞が死滅します。 X染色体上にジストロフィン遺伝子変異があることを意味するX関連疾患であるため、その変異を持つAMABの子供たちはこの病気の影響を受けることになります。 一方、出生時に女性として割り当てられた子供（AFAB）は XNUMX 本の X 染色体を持っているため、DMD は劣性疾患であり、両方の染色体に欠陥のある遺伝子がなければならないため、XNUMX 本の染色体のうち XNUMX つだけに変異がある場合、保因者となります。 まだ、 症例の 30% は自然発生的に起こります、および継承されません。

遺伝子治療はDMD患者の命を救えるのか?

米国に本拠を置くSarepta Therapeutics社のELEVIDYSは、DMDの根本原因である遺伝子変異を標的とすることを目指している。 ELEVIDYS マイクロジストロフィンとして知られるジストロフィンの代替形態をコードする遺伝子を導入することにより、筋細胞は正常に発達し続けることができます。 遺伝子が細胞に安全に送達されることを保証するために、遺伝物質は、遺伝子送達によく使用されるベクターであるアデノ随伴ウイルス (AAV) ベクターにパッケージ化されて輸送されます。 

臨床試験での成功により、 米国食品医薬品局（FDA）がその薬を支持、まだ歩き回ることができるDMD患者（外来患者）を対象に、XNUMX月に実施。 XNUMX件の研究では、この薬は有効であることが判明したが、発熱、吐き気、血小板数の低下などの副作用が観察された。 ジストロフィンの遺伝子変異を持つ患者には投与できますが、遺伝子が欠損しているDMD患者には投与できません。

「デュシェンヌ病は容赦なく進行性の変性疾患であり、子供たちの筋肉機能を奪います」と、ネーションワイド小児病院遺伝子治療センターの小児神経内科医で主任研究員のジェリー・メンデル氏は述べた。 「ELEVIDYS ジストロフィン発現の増加と私たちが目にする機能的結果は、患者の生活に変化をもたらす可能性があります。」

サレプタ・セラピューティクス社の社長兼最高経営責任者であるダグ・イングラム氏はプレスリリースで、確認試験ではまだ成果が出ていないが、年末までに発表される予定だと説明した。

「エレヴィディーズの承認は、デュシェンヌの治療にとって重大な転機となります。 ELEVIDYSはデュシェンヌに対して承認された最初で唯一の遺伝子治療であり、この承認により、この変性疾患の軌道を変える可能性をもたらす治療法を前進させるという私たちの目標に近づくことができます」とイングラム氏は述べた。 「ELEVIDYSの立ち上げ準備を進めるにあたり、今日の承認に至った患者コミュニティ、家族、臨床医、サレプタの同僚らの数十年にわたる献身と努力を認め、祝うべきである。」

治療法は開発中？

さらに、一連の歓迎すべきニュースとして、米国のカリフォルニア大学デービス校も遺伝子治療研究を強化しているが、今回は治療法を期待している。 この突然変異を阻止する試みとして、科学者たちは、妊娠している人がこの病気に罹患していない子供を出産できるようにする遺伝子編集療法を開発している。 彼らの技術である Cure DMD は、胎児の心臓、横隔膜、四肢の筋肉にあるジストロフィンをコードする遺伝子を編集し、変異を修正するように設計されています。 この治療法は、脂質ナノ粒子によって運ばれる非ウイルス性送達方法であり、子宮内注射として行われます。 カリフォルニア大学デービス校の研究者で教授のアイジュン・ワン氏によると、遺伝子編集は通常、永久的な修正であるため、正しく行えば病気の発生を完全に防ぐことができるという。 

現在、大学の研究者らは、マウスモデルとDMD患者から採取した細胞で治療の安全性をテストし、先を見据えている。

画期的な治療法とみなされる先駆的治療法

最近では、米国ニュージャージー州に本社を置く NS ファーマが、 付与された FDA による画期的治療薬指定 (生命を脅かす症状を治療する薬剤に与えられる承認) を治験薬として取得しました。 これは、日本で行われたこの新薬候補のヒトでの初治験が注目を集めたことを受けてのことだった。 薬剤 NS-065/NCNP-01 は、エクソンスキッピングと呼ばれるメカニズムに従うアンチセンス ヌクレオチドです。 

デュシェンヌ型筋ジストロフィーの場合、変異は多くの場合、ジストロフィンをコードする遺伝子のパッチの欠落が原因です。 これらのパッチは、エクソンとして知られるタンパク質をコードするビットです。 エクソンが削除されると、遺伝子内のエクソンの鎖の連続性が失われます。 ここでエクソン療法が役に立ちます。 NSファーマの医薬品のように、小さなDNA断片であるアンチセンスヌクレオチドを切断された領域に誘導することで、遺伝子の残りの部分をつなぎ合わせるために、スキップする必要があるエクソンをマスクするのに役立つ可能性がある。 。 

このメカニズムをほぼすべてのDMD治療薬候補（そのほとんどは前臨床段階にある）に適用するため、日進ファーマは米国と日本で第065相試験NS-01/NCNP-XNUMXを開始する予定である（後者は親会社が実施）日本新薬 – どうなるかは時間が経てば分かるだろう。 

DMD 研究: 過去の試練と艱難

しかし、この一連のDMD薬の画期的な進歩はごく最近のことです。 多国籍製薬のファイザーとロシュがミオスタチン阻害薬候補を放棄し、アメリカのバイオ医薬品フィブロジェンのモノクローナル抗体パムレブルマブがDMDの臨床試験を通過できず、臨床上の苦境によりこの疾患の治療選択肢は限られている。

また、ステロイド療法が唯一の標準治療とみなされているが、矛盾して筋力低下などの副作用が生じる一方で、DMD治療アプローチは不足している。

人工知能 (AI) ベースの創薬プラットフォームである Causaly の CEO 兼共同創設者であるヤニス・キチョプロス氏は、DMD は希少疾患であり、他の多くの疾患に比べて影響を受ける人口がはるかに少ないため、創薬が特に重要であるためであると説明しました。挑戦的。

「筋ジストロフィーの候補者の数が少ないと、標的療法の開発やその後の臨床試験が複雑になる可能性があります。 言うまでもなく、これは費用のかかるプロセスです。市場に流通するすべての医薬品に平均して 2 年以上と XNUMX 億ドル以上かかります。解決策がほとんどない希少疾患の場合、両方の要因が増大するだけです」とキチョプロス氏は述べています。

AI: 希少疾患研究の課題に取り組むための創薬ツール

だけど AI はこれらの課題の回避に役立つ可能性がある キアホプロス氏によれば、治療反応を予測するための新しいバイオマーカーを特定しようとしている研究者に手を貸すことになるという。 数か月、数年かかるタスクも、機械学習によってほぼ瞬時に実行できます。  

「科学者たちは何十年も時代遅れの研究手法に依存しており、関連する研究や歴史的データを見つけるためにデータベースを手動で検索することに頼ってきました」とキチョプロス氏は述べた。 「このプロセスには長い時間がかかり、研究のバイアスが生じたり、最も関連性の高い情報と思われる特定の資料に依存したりする可能性もありますが、多くの場合、目的により適した重要な研究が見逃される可能性があります。 たとえば、PubMed を使用して「バイオマーカー デュシェンヌ型筋ジストロフィー」を検索すると、800 ページにわたる 87 以上の文書が表示され、読むのに数週間かかる場合があります。」 

Kiachopoulos 氏は、自社の AI プラットフォームでデータを実行した直後に、DMD の 500 以上のバイオマーカーが特定されたことを明らかにしました。 さらに、従来のキーワードの偏りを指摘したキアホポロス氏が言及したPubMedでの「バイオマーカー デュシェンヌ型筋ジストロフィー」検索とは異なり、これは約2500件の研究によって支えられていた。

「研究バイアスは臨床前段階や臨床後段階の失敗につながり、誰もが振り出しに戻ってやり直すことを強いられる可能性があります」とキチョプロス氏は述べた。 

「科学者が目の前に最良の情報を持っていれば、次の試験段階で成功する可能性がより高い仮説を立てることができます。これは、DMD に対するソリューションの拡大と、失敗した治験に費やす費用の削減を意味する可能性があります。これは非常に重要です。」筋ジストロフィーからハンチントン病、嚢胞性線維症に至るまでの希少疾患では、現在の解決策は最小限であり、妊婦は近い将来により多くの選択肢を期待しています。」

機械学習テクノロジーがヘルスケア分野でどのように普及しているかに伴い、 乳がん診断の強化、DMD研究の流れを変える可能性があります。 そして、遺伝子治療の分野など、最近の有望な出来事の進展により、長い間待ち望まれていた治療研究の成果がついに現れるかもしれません。