たった1回の注射で、科学者たちはマウスのコレステロール値を低下させた。治療は少なくとも生涯の半分続きました。
このショットは遺伝子編集のように聞こえるかもしれないが、そうではない。代わりに、依存するのは、 遺伝子活性を制御するための新進気鋭の方法—DNA文字を直接変更することなく。 「エピジェネティック編集」と呼ばれるこの技術は、遺伝子のスイッチをオンまたはオフにする分子機構をターゲットとしている。
意図しない DNA 交換を引き起こす可能性がある遺伝子文字の書き換えよりも、細胞の元の DNA 配列をそのまま残すため、エピジェネティック編集の方が安全である可能性があります。科学者たちは、遺伝子活性を制御するための CRISPR ベースの編集に代わる方法として、この方法に長い間注目してきました。しかし、これまでのところ、ペトリ皿で増殖させた細胞でのみ機能することが証明されています。
新しい研究、今週公開された 自然は、この戦略が体内でも機能することを初めて実証したものです。エピジェネティックエディターを血流に注入しただけで、マウスのコレステロール値は急速に低下し、目立った副作用もなく1年近く低い値を維持した。
高コレステロールは、心臓発作、脳卒中、血管疾患の主要な危険因子です。何百万人もの人々が、そのレベルを維持するために毎日の薬に依存しており、多くの場合、数年、場合によっては数十年にもわたります。シンプルで長く続くショットは、人生を変える可能性があります。
「ここでの利点は、毎日薬を服用するのではなく、1回で完了する治療法であることです」と、研究著者であるサンラファエレ科学研究所のアンジェロ・ロンバルド博士は述べています。 言われ 自然.
この結果は、コレステロールを超えて、がんを含む幅広い疾患に取り組むための強力な新たなツールとしてのエピジェネティック編集の可能性を示しています。
ヘンリエット・オジーン博士へ カリフォルニア大学デービス校では、これは「DNA切断から脱却する時代の始まり」だが、それでも病気の原因となる遺伝子を抑制し、新たな治療法への道を切り開くものだという。
レベルアップ
遺伝子編集は生物医学に革命をもたらしており、CRISPR-Cas9 がその先頭に立っている。ここ数か月間、 イギリス & アメリカ 鎌状赤血球症に対するCRISPRベースの遺伝子編集療法にゴーサインを出し、 ベータサラセミア.
これらの治療法は、機能不全の遺伝子を健康な遺伝子に置き換えることによって機能します。効果的ではありますが、これには DNA 鎖を切断する必要があるため、ゲノムの別の場所で予期しない切断が生じる可能性があります。 CRISPR-Cas9 を「ゲノム破壊行為」の一種と呼ぶ人もいます。
エピゲノムを編集すると、これらの問題が回避されます。
文字通り、ゲノムの「上」を意味するエピジェネティクスは、細胞が遺伝子発現を制御するプロセスです。すべての細胞が同じ遺伝子設計図を持っているにもかかわらず、発生の初期段階で細胞が異なるアイデンティティを形成し、たとえば脳細胞、肝臓細胞、心臓細胞になるのはこのためです。エピジェネティクスはまた、遺伝子活性を柔軟に制御することにより、食事などの環境要因を遺伝子発現と結び付けます。
これらすべては、私たちの遺伝子をマークする無数の化学「タグ」に依存しています。各タグには特定の機能があります。たとえば、メチル化は遺伝子を停止させます。付箋のように、タグは、DNA 配列を変異させることなく、指定されたタンパク質を利用して簡単に追加または削除でき、遺伝子発現を操作する興味深い方法となっています。
残念なことに、エピゲノムの柔軟性は、長期的な治療法を設計する上でマイナスになる可能性もあります。
細胞は分裂するとき、編集された変更を含むすべての DNA を保持します。ただし、エピジェネティック タグは多くの場合消去され、新しい細胞が白紙の状態から開始できるようになります。通常、成熟すると分裂しない細胞、たとえばニューロンでは、これはそれほど問題になりません。しかし、肝臓細胞など、常に更新される細胞の場合、エピジェネティックな編集は急速に減少する可能性があります。
研究者たちは、エピジェネティック編集が薬として機能するほど耐久性があるかどうかについて長い間議論してきました。新しい研究は、肝臓で高度に発現している遺伝子を標的とすることで、この懸念に正面から取り組んだ。
チームワーク
PCSK9 は、低密度リポタンパク質 (LDL) または「悪玉コレステロール」を抑制するタンパク質です。その遺伝子は、製薬研究と遺伝子編集研究の両方でコレステロールを下げるために長い間注目されており、エピジェネティック制御の完璧な標的となっています。
「これは、血中のコレステロール値を下げるために遮断する必要があるよく知られた遺伝子です。」 と ロンバルド。
最終目標は、遺伝子を人為的にメチル化し、遺伝子を沈黙させることです。研究チームはまず、ジンクフィンガータンパク質と呼ばれるデザイナー分子ファミリーに注目しました。 CRISPR ベースのツールが登場する前は、これらは遺伝子活動を操作するのに好まれていました。
ジンクフィンガータンパク質は、ブラッドハウンドのように遺伝子配列を特異的に狙うように設計できます。多くの可能性を検討した結果、研究チームは肝細胞の PCSK9 を特異的に標的とする効率的な候補を発見しました。次に彼らは、この「キャリア」を、連携して DNA をメチル化する XNUMX つのタンパク質断片に結合させました。
この断片は、初期胚の発生中に生命を吹き込む天然のエピジェネティックエディターのグループからインスピレーションを得たものです。過去の感染の名残である私たちのゲノムには、世代を超えて受け継がれるウイルス配列が点在しています。メチル化はこのウイルス性の遺伝子の「ジャンク」を沈黙させ、その効果は多くの場合生涯にわたって続きます。言い換えれば、自然はすでに永続的なエピジェネティックエディターを発明しており、研究チームはその天才的な解決策を利用したのです。
エディターを提供するために、研究者らはタンパク質配列を単一のデザイナー mRNA 配列（mRNA ワクチンのように、細胞がタンパク質の新しいコピーを生成するために使用できる）にエンコードし、それをカスタム ナノ粒子にカプセル化しました。マウスに注射されると、ナノ粒子は肝臓に入り込み、ペイロードを放出しました。肝細胞は新しい指令に急速に適応し、PCSK9 の発現を停止するタンパク質を生成しました。
わずか 9 か月で、マウスの PCSK75 タンパク質レベルが XNUMX% 減少しました。動物のコレステロールも急速に減少し、ほぼXNUMX年後の研究終了まで低いままでした。実際の期間はさらに長くなる可能性があります。
遺伝子編集とは異なり、この戦略は当て逃げだ、とロンバルド氏は説明した。エピジェネティックエディターは細胞内に留まりませんでしたが、その治療効果は持続しました。
負荷試験として、研究チームは肝細胞を分裂させる外科的処置を実施した。これにより、編集内容が消去される可能性があります。しかし、それは複数世代にわたって持続することが判明し、編集された細胞が遺伝可能な一種の「記憶」を形成したことを示唆している。
これらの長期にわたる結果が人間に応用されるかどうかは不明です。私たちの寿命はマウスに比べてはるかに長いため、複数回の注射が必要になる場合があります。エピジェネティックエディターの特定の側面も、ヒトの遺伝子に合わせてより適切に調整するために再加工する必要があります。
一方、 他の試み 塩基編集（遺伝子編集の一種）を使用して高コレステロール値を下げる方法は、小規模な臨床試験ですでに有望であることが示されています。
しかし、この研究により、エピジェネティックエディターの急成長分野がさらに拡大しました。約12社のスタートアップ企業が、幅広い疾患の治療法を開発する戦略に注力している。 1と 頑固ながんと戦うための臨床試験がすでに行われています。
ロンバルド氏によると、科学者らは、彼らが知る限り、ワンショットアプローチが生きている動物に長期にわたるエピジェネティック効果をもたらす可能性があることを示したのはこれが初めてだと考えているという。 「これにより、プラットフォームをより広範囲に使用できる可能性が広がります。」
画像のクレジット： Google DeepMind / Unsplash
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- 情報源： https://singularityhub.com/2024/02/29/gene-silencing-slashes-cholesterol-in-mice-no-gene-edits-required/
