クリーブランド-ケースウエスタンリザーブ大学の医学研究者が率いるチームは、子供に重度の運動、運動機能、認知機能障害を引き起こす致命的な神経障害であるペリツェウスメルツバッハー病（PMD）の潜在的な治療法を開発しました。 それは、体が神経細胞の周りの保護絶縁体であるミエリンを適切に作るのを妨げる遺伝的変異の結果です。

マウスモデルを使用して、研究者たちは新しい治療標的、つまり遺伝子変異に起因する毒性タンパク質を特定して検証しました。 次に、ASO（アンチセンスオリゴヌクレオチド）と呼ばれる薬物のファミリーを使用して、異常なタンパク質を生成するリボ核酸（RNA）鎖を標的とし、その産生を停止させました。 この治療は、PMDの特徴的な症状を減らし、寿命を延ばし、このアプローチの臨床的可能性を確立しました。

研究者らは、神経系のミエリン産生細胞へのASOの効果的な送達を実証することにより、この方法を使用して、多発性硬化症（MS）を含むこれらの細胞内の機能不全に起因する他のミエリン障害を治療する可能性を高めました。

彼らの研究はジャーナルの1月XNUMX日にオンラインで発表されました 自然.

「前臨床結果は深遠でした。 通常、出生後数週間以内に死亡するPMDマウスモデルは、治療後に全寿命を生きることができました」と、Paul Tesarは、研究の主任研究者であり、医学部の遺伝学およびゲノム科学部門の教授であり、ドナルド博士とルース・ウェーバー・グッドマン革新的治療学教授。 「私たちの結果は、PMDの最初の治療法の開発と、他のミエリン障害の新しい治療アプローチへの扉を開きます。」

研究の共著者には、医学部の研究者の学際的なチーム、アイオニスファーマシューティカルズ社、カリフォルニア州カールスバッドを拠点とするRNA標的療法の先駆的開発者、クリーブランドクリニックが含まれます。 筆頭著者のマシュー・エリットは、テザーの研究室でケースウエスタンリザーブの医学生および大学院生として働きました。

PMDは若者を攻撃します

PMDは、主に男の子に影響を与える、脳と脊髄が関与するまれな遺伝的状態です。 症状は乳児期初期に現れ、目の動きがぎくしゃくしたり、頭が異常に動くことから始まります。 時間の経過とともに、子供は重度の筋力低下とこわばり、認知機能障害、歩行困難を発症し、話すなどの発達のマイルストーンに到達できなくなります。 この病気は平均余命を短くし、最も重症の患者は小児期に死亡します。

この疾患は、プロテオリピドタンパク質1（PLP1）と呼ばれる遺伝子のエラーから生じます。 通常、この遺伝子はミエリンの主成分であるプロテオリピドタンパク質（PLP）を生成し、神経線維を包み込んで絶縁し、神経系における電気信号の適切な伝達を可能にします。 しかし、欠陥のあるPLP1遺伝子はミエリン産生細胞を殺し、ミエリンが適切に発達および機能するのを妨げる有毒なタンパク質を産生し、PMD患者に重度の神経機能障害を引き起こします。

PMDは世界中の数千人に影響を与えます。 これまでのところ、症状を軽減したり、寿命を延ばしたりした治療法はありません。

Tesarと彼のチームは、XNUMX年近くの間、ミエリン障害の新しい治療法をよりよく理解し、開発するために取り組んできました。 彼らは一連の成功を収めており、MS向けのミエリン再生薬は現在商業開発中です。

最新の研究

現在の研究室での研究では、変異型PLP1とその毒性タンパク質を抑制するとミエリン産生細胞が回復し、機能するミエリンが産生され、疾患の症状が減少し、寿命が延びることがわかりました。

PLP1がその治療標的であることを検証した後、研究者らは前臨床治療の選択肢を追求しました。 彼らは、PLP1遺伝子の変異が不完全なRNA鎖を生成し、それが毒性のPLPタンパク質を生成することを知っていました。

そこで彼らは、RNA標的治療のリーダーであり、ASOのパイオニアであるIonis Pharmaceuticalsとチームを組みました。 化学的に修飾されたこれらの短いDNAストリングは、特定のRNAターゲットに結合し、そのタンパク質産物の産生をブロックするように設計できます。

そして、それはまさに彼らの研究で起こったことです。 その結果、ミエリンと運動が改善され、寿命が大幅に延びました。 「ASOは、病気の原因となるタンパク質を根本から切り離す機会を提供しました」とエリット氏は述べています。

ASOの臨床使用の成功は比較的新しいものですが、最近の進展は有望であるようです。 2016年、米国食品医薬品局は、神経障害の最初のASO薬である脊髄性筋萎縮症を承認しました。 薬、SpinrazaはIonisによって開発され、Biogen Incによって商品化されました。より多くのASO療法が開発中であり、臨床試験が行われており、現在のところ有効な治療オプションがない多くの神経疾患への取り組みが約束されています。

Tesar氏は、彼の研究室で進行中および計画中の実験は、PMDに対するASO療法の将来の臨床開発の指針となると述べています。 たとえば、研究者は、症状の発症後の治療の効果、持続期間、治療の頻度、および特定の形態に関係なくすべてのPMD患者に効果があるかどうかについて理解を深めたいと考えています。疾患。

「重要な研究課題は残っていますが、私はこの方法がPMD患者の臨床開発と試験に移行する可能性について慎重に楽観的です」とTesar氏は語った。 「私たちの仕事がPMDの患者と家族に変化をもたらすことを心から願っています。」

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