ノースウェスタン大学の研究者らは、アレルギー反応を予防するための初の選択的治療法を開発した。アレルギー反応の重症度は、かゆみじんましんや涙目から呼吸困難、さらには死に至るまで多岐にわたります。

新しい治療法を開発するために、研究者らは、アレルギー反応の原因となる特定の免疫細胞（マスト細胞と呼ばれる）を遮断できる抗体でナノ粒子を装飾した。ナノ粒子には、患者の特定のアレルギーに対応するアレルゲンも含まれています。たとえば、人がピーナッツにアレルギーがある場合、ナノ粒子にはピーナッツタンパク質が含まれます。

この 2 段階のアプローチでは、アレルゲンが特定のアレルギーの原因となる肥満細胞に正確に作用し、次に抗体がそれらの細胞のみを停止させます。この高度に標的を絞ったアプローチにより、免疫系全体を抑制することなく、特定のアレルギーを選択的に予防する治療が可能になります。

マウスを使った研究では、この治療法は目立った副作用を引き起こすことなく、アレルギー反応の予防に100%成功したことが実証されました。

この研究は本日（16月XNUMX日）雑誌に掲載されました。 自然ナノテクノロジー。これは、肥満細胞を阻害するための初のナノ療法であり、特定のアレルゲンに対するアレルギー反応を防ぎます。

研究を主導したノースウェスタン大学のエヴァン・A・スコット氏は、「現時点では肥満細胞を特異的に標的とする方法はない」と述べた。 「私たちが持っているのは症状を治療するための抗ヒスタミン薬などの薬だけで、それらはアレルギーを予防するものではありません。マスト細胞がすでに活性化された後、それらはヒスタミンの影響を打ち消します。特定のアレルゲンに反応する肥満細胞を不活性化する方法があれば、アナフィラキシーのような重篤な状況における危険な免疫反応だけでなく、季節性アレルギーのようなそれほど深刻ではない反応も止めることができるでしょう。」

最大の満たされていないニーズはアナフィラキシーであり、生命を脅かす可能性があります。特定の形式の経口免疫療法が役立つ場合もありますが、現在、原因となる食品や薬剤を避ける以外に、そのような反応を一貫して予防できる FDA 承認の治療オプションはありません。それ以外の場合は、重度の反応を治療するためにエピネフリンなどの治療が行われます。それらを妨げないでください。これまで厳密に避けなければならなかった食品を食事に再び取り入れることを一貫して可能にする、食物アレルギーの安全で効果的な治療法があったら素晴らしいと思いませんか?」

ノースウェスタン大学のブルース・ボクナー博士、アレルギーの専門家であり研究の共著者

スコットは、ノースウェスタン大学マコーミック工学大学院の生体医工学のケイ・デイビス教授であり、シンプソン・クエリー・バイオナノテクノロジー研究所および国際ナノテクノロジー研究所の会員でもあります。ボクナー氏は、ノースウェスタン大学フェインバーグ医科大学のサミュエル・M・フェインバーグ名誉教授（アレルギーおよび免疫学）です。この論文の筆頭著者は、スコット研究室の博士研究員であるファンファン・ドゥであり、共同筆頭著者のクレイトン・リッシュ博士と緊密に協力していた。ボクナー氏とスコット氏の両氏とヤン・リー博士が共同指導する候補者。スコット研究室の候補者。

トリッキーなターゲット

マスト細胞は、人体のほぼすべての組織に存在し、主にアレルギー反応を担うことで最もよく知られています。しかし、それらは血流の調節や寄生虫との戦​​いなど、他のいくつかの重要な役割も果たしています。したがって、アレルギー反応を防ぐためにマスト細胞を完全に除去すると、他の有用な健康な反応が損なわれる可能性があります。

「一部の薬剤は開発中ですが、現時点ではマスト細胞を阻害または除去するFDA承認の薬剤はありません」とボクナー氏は述べた。 「これは主に、肥満細胞の活性化や生存に影響を与える可能性のある薬剤は肥満細胞以外の細胞も標的とするため、他の細胞への影響により望ましくない副作用が生じる傾向があるため、これが困難でした。」

以前の研究で、ボクナーは、マスト細胞上で高度かつ選択的に見出される独特の抑制性受容体であるシグレック-6を同定した。研究者がその受容体を抗体で標的とすることができれば、肥満細胞を選択的に阻害してアレルギーを防ぐことができるでしょう。しかし、この抗体を導入するだけでは不十分でした。

「効果を発揮するのに十分な高濃度の抗体を得るのは困難でした」とスコット氏は語った。 「私たちは、ナノ粒子を使用してこの濃度を高めることができないかと考えました。ナノ粒子上に高密度の抗体を詰め込むことができれば、実用化できるでしょう。」

抗体を粒子に貼り付ける

抗体をナノ粒子に詰め込むために、スコットと彼のチームは別の課題を克服する必要がありました。タンパク質（抗体など）がナノ粒子に付着するには、通常、タンパク質を展開（または変性）させてその生物学的活性に影響を与える化学結合を形成する必要があります。この課題を回避するために、スコット氏は以前に研究室で開発されたナノ粒子に目を向けました。

安定した表面を持つ一般的なナノ粒子とは異なり、Scott が新たに開発したナノ粒子は、異なる溶媒やタンパク質にさらされると独立して配向を反転できる動的ポリマー鎖で構成されています。溶液中に入れられると、鎖は水分子と好ましい静電相互作用を達成するように配向します。しかし、タンパク質がナノ粒子表面に触れると、界面にある特定の小さなポリマー鎖が配向を反転させ、共有結合することなくタンパク質を安定に保持します。スコットのチームはまた、タンパク質表面の撥水ポケットが安定した相互作用の鍵であることも発見した。

表面に結合すると、タンパク質は通常変性し、生物活性を失います。 Scott のナノ粒子のユニークな側面は、3D 構造と生物学的機能を維持しながら、酵素や抗体と安定して結合できることです。これは、抗Siglec-6抗体がマスト細胞受容体に対する強い親和性を維持したことを意味します。たとえナノ粒子表面に付着したとしても。

「これは独特のダイナミックな表面です」とスコット氏は言います。 「標準的な安定した表面の代わりに、表面化学を切り替えることができます。これは化合物の小さなポリマー鎖でできており、必要に応じてその配向を反転して、水とタンパク質の両方との好ましい相互作用を最大化できます。」

スコットのチームがナノ粒子を抗体と混合したところ、特定の標的に結合する能力を失うことなく、ほぼ 100% の抗体がナノ粒子に結合することに成功しました。これにより、マスト細胞を標的とする複数の異なる抗体が高密度に充填され、高度に制御可能な量の表面を使用するナノ粒子ベースの治療が実現した。

選択的シャットダウン

誰かがアレルギーになるために、肥満細胞はその特定のアレルゲンに対する抗体、具体的には免疫グロブリン E (IgE) 抗体を捕捉して提示します。これにより、マスト細胞が - を認識できるようになります。そして - に反応します。再曝露すると同じアレルゲンになります。

「ピーナッツアレルギーがあり、過去にピーナッツに対する反応があった場合、免疫細胞がピーナッツタンパク質に対するIgE抗体を作り、肥満細胞がそれを収集します」とスコット博士は言う。 「今、彼らはあなたが別のピーナッツを食べるのを待っています。そうすれば、彼らは数分以内に反応する可能性があり、反応が十分に強い場合はアナフィラキシーを引き起こす可能性があります。」

特定のアレルゲンに反応するマスト細胞を選択的に標的にするために、研究者らは、そのアレルゲンに対する IgE 抗体を保有するマスト細胞のみを関与させる治療法を設計しました。このナノ粒子はタンパク質アレルゲンを使用してマスト細胞上の IgE 抗体と結合し、次に抗体を使用して Siglec-6 受容体と結合してマスト細胞の反応能力を遮断します。そして、マスト細胞のみがシグレック-6受容体を示すため、ナノ粒子は他の種類の細胞には結合できません。副作用を効果的に制限する戦略。

「好きなアレルゲンを使用すれば、そのアレルゲンに対する反応を選択的に遮断することができます」とスコット氏は言う。 「アレルゲンは通常、肥満細胞を活性化します。しかし、アレルゲンが結合すると同時に、ナノ粒子上の抗体も抑制性の Siglec-6 受容体と結合します。これら XNUMX つの相反するシグナルを受け取ると、マスト細胞は、アレルゲンを活性化すべきではなく、そのアレルゲンを放っておくべきであると判断します。特定のアレルゲンに対する反応を選択的に停止します。このアプローチの利点は、すべての肥満細胞を死滅させたり除去したりする必要がないことです。そして、安全性の観点から、ナノ粒子が誤って間違った種類の細胞に付着した場合、その細胞は反応しません。」

マウスのアナフィラキシーを予防する

ヒト組織由来の肥満細胞を用いた細胞培養での成功を実証した後、研究者らは治療法をヒト化マウスモデルに移行しました。マウスの肥満細胞にはシグレック-6受容体が存在しないため、ボホナー氏のチームは組織内にヒトの肥満細胞を含むマウスモデルを開発した。研究者らはマウスをアレルゲンに曝露し、同時にナノセラピーを投与した。

アナフィラキシーショックを経験したマウスはなく、すべて生き残った。

「アレルギー反応を監視する最も簡単な方法は、体温の変化を追跡することです」とスコット氏は言う。 「気温の変化は見られませんでした。応答はありませんでした。また、マウスは健康なままで、外見上はアレルギー反応の兆候は見られませんでした。」

「マウスの肥満細胞は、ヒトのような表面にシグレック-6を持っていませんが、組織内にヒトの肥満細胞を持つ特別なマウスでこれらのナノ粒子をテストすることで、現時点では実際のヒトの研究に可能な限り近づけることができました」とボフナー教授は語った。 。 「これらのヒト化マウスがアナフィラキシーから保護されていることを示すことができました。」

次に、研究者らは、肥満細胞癌のまれな形態である肥満細胞症を含む他の肥満細胞関連疾患を治療するためのナノ療法を探索する予定である。彼らはまた、他の細胞型を傷つけることなく、肥満細胞症の肥満細胞を選択的に殺すために、ナノ粒子内に薬物を充填するアプローチも研究している。

この研究「複数の生理活性タンパク質の制御された吸着により、標的化された肥満細胞ナノ療法が可能になる」という研究は、国立生物医学画像生物工学研究所（助成金番号 1R01EB030629-01A1）および国立アレルギー感染症研究所（助成金番号 R21AI159586）によって支援されました。

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• 情報源： https://www.news-medical.net/news/20240116/Breakthrough-nano-shield-blocks-selective-allergic-reactions.aspx