がん研究者にこの XNUMX 年間の画期的な治療法は何かと尋ねれば、CAR T が王座を占めると答えるでしょう。
この療法では、人自身の免疫 T 細胞を遺伝子操作して、がん性血液細胞を追い詰めるスーパー ソルジャーに変えます。 驚くべきスピードで、複数のCAR T療法が 承認されました FDAは、これまで治療不可能だった血液がんを対象にしています。 これまでに15,000人以上の患者がこの療法を受けています。
ペンシルバニア大学のこの技術の先駆者であるカール ジューン博士にとって、私たちは CAR T の可能性のほんの表面をなぞっただけです。
で 視点 に掲載された記事 自然 今週、ジューンと同僚は今後の道筋を示した。
CAR T 療法の根本的な部分は、免疫 T 細胞の自然な「殺し屋」本能を利用し、特定の標的 (血液がん細胞など) に誘導します。 しかし、慎重に再設計すれば、CAR T 療法を遺伝子組み換えして、人類の最も顕著な医学的敵の広範囲に対処することができます。 自己免疫疾患、喘息、そして ハート、筋肉の硬化が進むことによって引き起こされる肝臓疾患、腎臓疾患。
さらに興味深いのは、CAR T は、加齢に関連した病気に関連する老化した「ゾンビ」細胞を一掃するのに役立つ可能性があることです。 HIVと戦う およびその他のウイルス感染症。
「私たちはこの生きた薬の可能性を最大限に認識し始めたばかりです。」 と 作家たち。
改めてCAR Tとは何ですか？
CAR Tは「キメラ抗原受容体T療法」の略です。 私はこれを、プラグアンドプレイのパーツを備えたミスター・ポテトヘッドと考えるのが好きです。
核となる「ジャガイモ」は免疫 T 細胞で、通常、私たちの体を調査してがんや感染症などの侵入者を探し出して破壊する細胞ファミリーです。 この CAR の「パーツ」に、病気の細胞上の特定のタンパク質をつかむことができる遺伝子組み換えタンパク質の「フック」を追加します。
CAR T 療法は、最初は HIV と戦うために開発されましたが、結果は芳しくなく、血液がんの治療における有効性で注目を集めました。 通常、どのように行われるかは次のとおりです。患者の T 細胞が採血から分離され、研究室で CAR タンパク質構築物で遺伝子強化されます。 体内に注入された後、スーパーソルジャーは腫瘍細胞の防御を回避し、単一の操作された細胞で数千とは言わないまでも数百の癌性の敵を殺します。
CAR Tはまさに「治療の新たな柱」であると著者らは述べている。 T細胞が他の病気に関与している場合、この治療法でさらに多くのことができるでしょうか?
堅実な闘い
血液がんを超えてCAR Tを拡大する最初の動きは、膵臓がん、乳がん、結腸がんなどの固形がんをターゲットにしている。 悲しいことに、これまでの複数の臨床試験での結果は「ほとんど期待外れだった」と著者らは述べた。
しかし、これらの失敗から、私たちは多くのことを学びました。 血液がんとは異なり、固形腫瘍は局所的な生物学的「要塞」を構築し、T 細胞を寄せ付けずその破壊活動を弱める化学物質を送り出します。 突破口となるアイデアの XNUMX つは、CAR T 細胞を腫瘍に直接注射することです。 もうXNUMXつは使用することです CRISPR 〜へ CARを装備する T細胞 TME の防御を回避する遺伝子プロファイル (特定の遺伝子の追加または削除) を使用します。
残念ながら、他にも障壁が残っています。 固形腫瘍は多くの場合、細胞のアマルガムで構成されており、それぞれが表面タンパク質の異なるフィンガープリントを持っています。 このため、単一の CAR T 設計ですべての癌細胞を追跡することが困難になります。 抗原と呼ばれる一部のタンパク質標的は、健康な細胞の外側にも点在し、付随的な損傷を引き起こします。
そうなると、免疫のハリケーンを引き起こす可能性もある。 ここでは、CAR T細胞が体内で急速に増殖してがんによる死滅負荷と闘うが、その結果、体の免疫系が危機モード、つまり「サイトカイン放出症候群」と呼ばれる状態に陥る。 最終的な結果は、発熱、血圧の急激な低下、さらには多臓器不全を伴う壊滅的なものになる可能性があります。
他の薬と同様に、用量が重要です。 免疫の過剰ドライブを回避する可能性のある方法の XNUMX つは、T 細胞に時間を制限してブーストを与えることです。 CARを細胞の遺伝コードに直接追加して細胞をCAR Tスーパーソルジャーに永久的に変える代わりに、回避策として遺伝子の「翻訳者」であるmRNAを使用する。 最終結果も同様で、細胞は新しい CAR タンパク質の作用に適した状態になります。 しかし、遺伝子挿入とは異なり、mRNA は一時的なものであるため、CAR T 細胞はスーパーソルジャーとしてのペルソナを脱ぎ捨て、通常の T 細胞のアイデンティティに戻ることができ、その結果、免疫系が落ち着くことが可能になります。
膨張宇宙
固形がんは壊すのが難しいですが、幸いなことに、固形がんの防御機能は他の病気には存在しません。 たとえば、自己免疫疾患、糖尿病、心筋硬化、またはゾンビ細胞には一般に保護要塞がありません。つまり、CAR T がトンネルに入り込み、その完全なキラー活性を維持するのが容易であることを意味します。 突然変異する能力で有名ながんとは異なり、これらの疾患は安定した遺伝的プロファイルを持っていることが多いため、CAR はその有効性を維持できます。
これまでのところ、がん以外の CAR T の最も有望な用途は自己免疫疾患に対するものです。
戻る2022で生命を脅かす自己免疫疾患である全身性エリテマトーデス（SLE）患者を対象とした小規模臨床試験では、CAR T細胞が体内で急速に増殖し、症状が軽減されることが判明した。
SLE はループスの最も一般的なタイプです。 ここでは、体の免疫システムが自身の組織に対して内戦を繰り広げています。 主な原因は免疫 B 細胞で、通常は感染を撃退するために抗体を産生します。 自己免疫疾患では、友人を敵と間違え、健康な組織（心臓、肺、腎臓）を除去対象としてタグ付けします。
CAR T療法後、治験に参加したXNUMX人全員が毎日の免疫抑制剤に依存しなくなりました。 驚いたことに、彼らのB細胞は数か月後に戻ってきましたが、症状や臓器への損傷はまったくありませんでした。
他に 概念実証の研究チームは、肺と筋肉を破壊し、関節炎を引き起こす自己免疫疾患である抗シンテターゼ症候群の患者にCAR Tを使用しました。 XNUMX か月後、患者の筋肉は改善し、肺の炎症も軽減されました。
科学者は 今実験中 重度喘息のマウスモデルにおけるCAR T。治療後も長期間続く重篤な発作から細胞を保護します。 その他の取り組みは、神経周囲の保護鞘に影響を与える関節リウマチや多発性硬化症などの自己免疫疾患への取り組みです。
有望ではありますが、現在の CAR T 構成では、健康な B 細胞と病気の B 細胞が区別されません。 CAR の「フック」を最適化し、特に有害なものをターゲットにするための複数の取り組みが行われています。 1つの研究 出血性疾患である血友病のマウスを実験したところ、新しいデザインでは健康なB細胞がそのまま残されることが判明した。 臨床試験 設計のテストが進行中です。
ワイルドウェスト
ここでCAR Tが真に実験的になります。
心線維症（心筋の硬化）を考えてみましょう。これは、怪我や慢性疾患の後、あるいは加齢によって起こり、最終的には心不全につながる可能性があります。 治療の選択肢はほとんどありません。
概念実証では、 調査 昨年、mRNAを使用してマウスの体内のT細胞を直接再プログラムすると、XNUMX回の注射後に心臓の瘢痕組織が逆転することが発見された。 線維症は心臓だけに起こるわけではありません。 肝臓、腎臓、肺、筋肉も同様の硬化を起こしているため、CAR T 療法の理想的なターゲットとなります。
「線維症を直接標的とする治療法が不足しているため、CAR T細胞はそのような疾患を治療する強力かつ選択的な方法を提供する可能性がある」と著者らは述べている。
しかし、おそらく CAR T 療法の最も大胆な使用法は、老化した「ゾンビ」細胞を破壊することです。 これらの細胞は生きているにもかかわらず、通常の役割を果たさず、代わりに有毒分子の幹部を周囲に送り出します。 トン 証拠 ショー 化学物質や遺伝子工学を使ってこれらの細胞を除去すると、健康寿命は延びますが、その効果にはばらつきがあることがわかっています。
ここでCAR Tが役立ちます。 老化細胞は特定の抗原を持っているため、治療の完璧な標的となります。 1つの研究 肺がんと肝臓病のマウスを治療した研究では、ゾンビ細胞を除去すると寿命が延びることがわかりました。
結論？ CAR T 細胞は腫瘍学を超えて急速に拡大しています。 障害は依然として残っています。この治療法は非常に高価であり、免疫嵐を引き起こす可能性があり危険です。 この細胞が体内を移動する際に、健康な組織を損傷したり、若返らせたりできるかどうかはまだわかっていません。
しかし、著者らにとって、私たちは今、変革的な治療の次の章に入っているのです。 「理論上の応用範囲は広大で、プラットフォームは強力です…私たちはこの生きた薬の可能性を最大限に認識し始めたばかりです。」
画像のクレジット： ラブデン / Shutterstock.com
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- 情報源： https://singularityhub.com/2023/07/28/the-living-drug-car-t-is-evolving-beyond-just-treating-cancer/
