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新しいプラットフォームは、標的を絞った薬物送達における主要な問題を解決します

プラトン再発行
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27 年 2023 月 XNUMX 日 (Nanowerkニュース)
近年、細胞療法と遺伝子療法は、がん、嚢胞性線維症、糖尿病、心臓病、HIV/AIDS、その他の治療が困難な疾患の治療に大きな期待を寄せています。 しかし、生物学的治療法を体内に届ける効果的な方法が存在しないことが、これらの新しい治療法を市場に投入し、最終的にはそれらを最も必要とする患者に提供する上で大きな障壁となっています。
今回、ノースウェスタン大学の合成生物学者は、この困難な配送問題の一部を解決する柔軟な新しいプラットフォームを開発しました。 ウイルスが使用する自然なプロセスを模倣したこの送達システムは、標的細胞に結合し、薬物を効果的に内部に輸送します。

主要な取り組み

  • 細胞外小胞（EV）を使用して生物学的薬剤を効果的に体内に輸送する革新的な送達システムが開発され、細胞および遺伝子治療における大きな障害に対処します。
  • 合成生物学によって作成されたカスタマイズ可能な EV で、CRISPR 遺伝子編集剤などの特定の薬剤を運び、T 細胞などの標的細胞に送達することができます。
  • この新しいシステムは、がん、嚢胞性線維症、糖尿病、心臓病、HIV/AIDSなどの疾患の治療を含む幅広い応用の可能性を示しています。
  • 概念実証実験では、治療用途における挑戦的な標的である T 細胞への送達と遺伝子編集の成功を実証しています。
  • この技術に不可欠な GEMINI プラットフォームは、遺伝子組み換え多機能 EV を可能にし、細胞および遺伝子治療の開発の進歩を約束します。
    • カスタム遺伝子送達ビークルを組み立てるための GEMINI テクノロジーの概念図 カスタム遺伝子送達ビークルを組み立てるための GEMINI テクノロジーの概念図。 (画像: ジャスティン・ミューア)

    リサーチ

    この新しいプラットフォームの背後で主力となるのは、細胞外小胞 (EV) です。これは、すべての細胞がすでに自然に生成している小さなウイルス サイズのナノ粒子です。 新しい研究では、研究者らは合成生物学の強力なアプローチを利用して、「プロデューサー」細胞に挿入されると、それらの細胞が有用な表面特徴を備えたカスタムEVを自己組織化するよう指示するDNA「プログラム」を構築した。 このプログラムはまた、生物学的薬物を生成してEVに搭載するように細胞に指示します。 概念実証実験では、この粒子は生物学的薬物（この場合はHIVが使用する受容体をノックアウトするCRISPR遺伝子編集剤）を標的とするのが難しいことで知られるT細胞に送達することに成功した。 研究者らはまた、このシステムは多くの薬剤や多くの種類の細胞に対して機能するはずだと仮説を立てています。 研究は雑誌に掲載されました (「生物学的製剤を T 細胞に標的送達するために、複数の機能を細胞外小胞に遺伝的にコード化する」）。 これは、EVを使用してT細胞に貨物を輸送することに成功した最初の研究となる。 「ゲノミクス革命により、多くの病気の分子基盤に対する私たちの理解が変わりましたが、根本的な理由から、これらの洞察は新薬を生み出すことができませんでした。それは、ターゲットを絞った医薬品を、必要とされる体内の特定の部位に届けるために必要な技術が不足しているということです。 」と研究を主導したノースウェスタン紙のジョシュア・N・レナード氏は語った。 「これらの共有配信の課題が私たちの足を引っ張っています。 広範囲に有効な配信プラットフォームを利用できるようにすることで、新薬を臨床試験や市場に投入する際の膨大なリスクとコストを取り除くことができます。 企業が新薬を製造するたびに新しい送達システムを設計する代わりに、当社のようなモジュール式の再構成可能なプラットフォームを使用して、遺伝子治療や細胞治療の開発と評価の速度を加速できることを期待しています。」 合成生物学の先駆者であるレナードは、ノースウェスタン大学マコーミック工学部の化学および生物工学の教授であり、合成生物学センター (CSB) の主要メンバーです。 レナード氏は、ノースウェスタン大学のイノベーションおよびニューベンチャーズオフィスと協力して、細胞および遺伝子治療の開発者向けのドラッグデリバリーの解決を支援するために、2022年にSyenexを立ち上げました。 Syenex は、ノースウェスタンの新しいインキュベーターである Querrey InQbation Lab に拠点を置く 12 のスタートアップ企業のうちの XNUMX つです。 この学際的なチームには、マコーミック大学の化学生物学工学教授でCSBメンバーのジュリアス・ラックス氏と、ノースウェスタン大学フェインバーグ医学部の医学（感染症）および微生物学・免疫学の助教授ジャド・ハルトクイスト氏が含まれている。

    標的薬物送達の期待と課題

    遺伝子治療と細胞治療は、欠陥のある遺伝子を置き換えたり、健康な新しい遺伝子や細胞を患者に導入したりすることにより、幅広い疾患の治療に期待されています。 遺伝子治療は、送達媒体を使用して体内に入り、遺伝物質を特定の細胞に移入して病気を治療または予防します。 細胞療法も同様のアプローチを使用しますが、完全な細胞を移入し、通常は投与前に体外で修飾されます。 最も成功した例では、ウイルスベクター（ウイルス由来の部分を使用するが感染を引き起こすことはできない）が、細胞療法と遺伝子療法の両方の送達メカニズムとして機能しました。 しかし、この戦略には限界があります。 免疫系はウイルスの一部を異物として認識し、そのようなベクターが荷物を運ぶ前にブロックすることがあります。 「ウイルスは細胞に侵入して貨物を運ぶ自然な能力を持っています」とレナード氏は言う。 「ウイルスの一部を借用することは、配信を達成するための効果的な戦略ですが、その場合、ウイルスが進化して実行できる配信の種類はある程度制限されてしまいます。 これらのシステムを調整してアプリケーションごとに機能を変更するには、かなりのエンジニアリング作業が必要です。 このストーリーでは、代わりにウイルスが進化してきた戦略を模倣しようとしましたが、新しい生物学的「部分」を使用してウイルスベクターのいくつかの制限を克服し、最終的に新しい機能を可能にしました。」 多機能車両を設計するために、研究者らは EV に注目しましたが、レナード氏はそれを「白紙の状態」と表現しました。 すべての生物（酵母から植物、人間に至るまで）において、細胞は自然にEVを排出し、研究者はそれが細胞間のコミュニケーションや免疫機能などの自然なプロセスにおいて重要な役割を果たしていると考えています。 「これらの粒子は、健康な過程でも病気の過程でも、常に細胞から排出され、細胞に取り込まれています」とレナード氏は言う。 「たとえば、がん細胞がEVを排出することはわかっていますが、これはがんがある部位から別の部位に転移するプロセスの一部であるようです。 反対に、EV は侵入した病原体のサンプルを感染細胞から免疫細胞に移し、身体が効果的な反応を起こすのを助けます。」

    「白紙の状態」を活用する

    Leonard の EV ベースのプラットフォームのために、彼のチームはプロデューサー セルに導入されるカスタム DNA 分子を開発および合成しました。 DNA は、プロデューサー細胞に新しい生体分子を生成し、それらの分子を EV の表面および内部にロードするように指示しました。 これにより、特別に設計された特性を備えた EV が効果的に生成され、貨物もすでに牽引されています。 「私たちは、細胞によって生成されるEVを基本的に白紙の状態で扱い、その上でそれらのプロデューサー細胞を操作して、人工または天然のタンパク質や核酸を発現させることで新しい機能を構築することができます」とレナード氏は語った。 「これらはEVの機能を変化させ、生物活性のある治療用貨物を含む可能性があります。」 成功するには、EV が正しい細胞をターゲットにし、それらの細胞に積荷を移し、副作用を回避する必要があります。同時に、患者の常に警戒している免疫システムを回避する必要があります。 ウイルスと比較して、EV は免疫系による拒絶反応を回避する能力が高いと考えられます。 EV は主に患者自身の細胞に含まれる物質を使用して生成できるため、体が粒子を異物として扱う可能性は低くなります。

    T細胞の挑戦

    この概念をテストするために、レナードと彼のチームは、魅力的だが頑固なターゲットである T 細胞に注目しました。 T 細胞は自然に体が細菌や病気と戦うのを助けるため、研究者は免疫療法への応用において T 細胞の本来の能力を高めることに注目してきました。 「ほとんどの細胞は常に環境のほんの一部をサンプリングしています」と、この研究の筆頭著者でレナード研究室の卒業生で現在はサイネックスの科学者であるデビン・ストランフォード氏は言う。 「しかし、何らかの理由で、T細胞はそれをあまり行いません。 したがって、T 細胞は薬物を積極的に取り込まないため、薬物を T 細胞に送達するのは困難です。 こうした出産イベントが起こるためには、生物学を正しく理解する必要があります。」 実験では、研究者らは、CRISPRシステムの一部であるタンパク質であるCas9を搭載したEVを生成するようにプロデューサー細胞を操作し、操作されたRNA分子と組み合わせて、細胞のゲノム内のDNAの特定の配列を認識して変更するように指示した。 研究者らは、改変されたEVをT細胞の培養液に導入した。 EVはT細胞に効率的に結合し、積み荷をうまく運ぶことができ、HIVがT細胞に感染するために使用する受容体をコードする遺伝子を不活性化する遺伝子編集が行われた。 HIV 感染症の治療はこのプロジェクトの当面の目標ではありませんでしたが、それでもこの研究はその可能性を示し、テクノロジーが可能にする新しい治療機能の種類を実証しました。 「この作業の主な目標は、厳密な方法を使用して、貨物が必要な場所に確実に届くようにすることでした」とレナード氏は語った。 「私たちはこれらの細胞のゲノムを編集しているので、次世代シークエンシングなどの強力なテクノロジーを使用して、それらの正確な編集がレシピエント細胞の意図されたゲノムの位置に存在していることを確認できます。」

    次は何ですか？

    GEMINI (Geneticly Encoded Multifunction Integrated Nanovesicle) と呼ばれるこの新しいプラットフォームは、細胞を遺伝子操作して多機能 EV を製造し、多様な患者のニーズに対応するための一連の技術を表します。 「治療法によっては、XNUMX億台のEVが必要になるかもしれない」と同氏は語った。 「しかし、それらは非常に小さいため、実際には材料の量はごくわずかです。 他の研究者は、EV が臨床的に翻訳可能な方法で商業規模で生産できることをすでに実証しています。 実際、我々が行っているように、EV 機能を生物学的にコード化することの特別な利点は、すべての複雑さが DNA プログラムのエンジニアリングに費やされることです。 それが完了すると、そのようなプロセスは成熟した既存の製造方法と容易に互換性があります。」 レナード氏は、Syenex を通じて、GEMINI プラットフォームを他の合成生物学技術と併用して、学術界のスピンアウトから成熟したバイオテクノロジー企業に至るまでの開発者が、人生を変える新しい細胞や遺伝子を設計できるようにする、最善の実現手段を迅速に生成したいと考えています。治療法。 「GEMINIプラットフォームを使用してナノベシクルのカーゴと表面組成を遺伝的にコード化する能力を実証することで、難しい生物学の問題をより簡単なDNA工学の問題に変えることができます」とLeonard氏は述べた。 「これにより、合成生物学の成長を促進してきた DNA 合成と配列決定における現在進行中の指数関数的な改善を活用することができます。 私たちは、これらのアプローチにより、研究者が治療に関する大きな課題を解決し、幅広い患者に利益をもたらす新しく改良された治療法を開発できるようになると楽観的に考えています。」
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