研究者は初めて、人間の嗅覚受容体が空気中の香りの分子をどのように捉えるかを特定しました。

バラ、バニラ、タバコ、ガソリンのいずれを連想させるにせよ、すべての香りは、鼻の受容体に引っかかる自由浮遊する臭気分子から始まります。 そのような結合の多数は、私たちが愛し、嫌い、または許容する匂いの知覚を生み出します. したがって、研究者は、匂いセンサーがどのように匂い分子を検出し、反応するかを詳細に知りたいと考えています。 しかし、人間の嗅覚受容体は、それがどのように機能するかを詳細に視覚化する試みに抵抗してきました - 今まで.

で 最近の論文 に発表され 自然、研究者チームは、スイスチーズの香りと体臭に寄与する化合物である採石場を保持する行為において、これらの受容体のXNUMXつのとらえどころのないXNUMX次元構造を描写しました.

「嗅覚受容体の実際の構造について、人々は何十年も頭を悩ませてきました。 マイケル・シュミューカー、英国のハートフォードシャー大学で嗅覚を研究するために化学情報学を使用しています。 Schmuker 氏はこの研究には関与していませんでしたが、彼はこれを「真のブレークスルー」と表現しています。

彼と私たちの嗅覚を研究している他の人々は、報告された構造は、鼻と脳が空中浮遊化学物質から、腐った食べ物を警告し、子供の頃の思い出を呼び起こし、仲間を見つけ、他の重要な人に仕えるのを助ける感覚をどのように共同で絞り出すかをよりよく理解するための一歩を表していると言います.機能。

鼻が検出する化学の複雑さは、嗅覚を説明することを特に困難にしています。 研究者たちは、人間の鼻には約 400 種類の嗅覚受容体があると考えています。嗅覚受容体は、XNUMX 原子の腐った卵のにおいがする硫化水素から、はるかに大きなものまで、容易に気化する非常に多数の臭気のある「揮発性物質」を検出する役割を担っています。 、麝香の香りのマスコン。 (最近の見積もり 可能性のある臭気化合物の数を 40 億以上にします。)

「私の考えでは、嗅覚について最も驚くべきことの XNUMX つは、非常に幅広い揮発性物質を検出して識別する能力です。 松波浩明デューク大学の嗅覚研究者であり、新しい研究の著者です。

その行動によって捕まる

鼻のニューロンの表面にある嗅覚受容体は、匂い分子を捉えると形を変えます。 この再構成により、ニューロンは脳の匂いを処理する部分に信号を送るようになります。 研究者たちは長い間、受容体と匂い分子の間の相互作用がどのように展開するかを詳細に調べようと努めてきました.

A 2021に発表された研究 ロックフェラー大学のグループは、ハエトリグサの嗅覚受容体の構造と、受容体が多様な化学反応で分子を認識する能力の基礎を決定しました。 しかし、昆虫の嗅覚受容体は私たちのものとは根本的に異なる働きをするため、この発見は研究者に人間の嗅覚についてあまり教えてくれませんでした。

ヒトの嗅覚受容体は、G タンパク質共役受容体 (GPCR) として知られるタンパク質の巨大なファミリーに属しています。 細胞膜内に位置するこれらのタンパク質は、光からホルモンまで、あらゆる種類の刺激を検出することによって、さまざまな生理学的プロセスに貢献しています。

過去 XNUMX 年以上にわたり、研究者は増え続ける GPCR の詳細な構造を決定してきましたが、その中の嗅覚受容体については決定していません。 これらの研究に十分な受容体を得るために、研究者はそれらを培養細胞で産生しなければなりません。 しかし、嗅覚受容体は通常、本来の生息地である嗅覚ニューロンの外で成長すると、適切に成熟することを拒否します。

この問題を克服するために、松波と クレア・ド・マーチ松波の研究室の研究員だった は、 嗅覚受容体の遺伝子改変 それらをより安定させ、他の細胞で増殖しやすくします。 彼らは力を合わせた アーシシュ・マングリク、カリフォルニア大学サンフランシスコ校の生化学者、 クリスチャン・ビレスボーレ、マングリクの研究室の上級科学者。

この取り組みは進んでいたが、チームは天然受容体の抽出にもう一度挑戦することにした. 「他の人たちと同じように、おそらく失敗するでしょう」と Manglik 氏は考えたことを思い出しました。 「[しかし]とにかく試してみるべきです。」

彼らは、鼻の外、腸、腎臓、前立腺、その他の臓器にも見られる匂い受容体OR51E2を選択することで、確率を高めました. Billesbølle の綿密な努力により、研究に十分な数の OR51E2 を入手することができました。 次に、受容体を、それが検出することを知っていた匂い分子にさらしました。それは、発酵によって生成される短い脂肪酸であるプロピオン酸です。

受容体とプロピオン酸が結合した状態 (感覚ニューロンの発火を引き起こす相互作用) の詳細な画像を生成するために、彼らはクライオ電子顕微鏡法を使用しました。これは、急速に凍結したタンパク質のスナップショットをキャプチャする高度な画像化技術です。

チームは、かみ合った分子の構造内で、OR51E2 が小さなポケット内にプロピオン酸を閉じ込めていることを発見しました。 彼らがポケットを拡大したとき、受容体はプロピオン酸と通常それを活性化する別の小さな分子に対する感受性の多くを失った. 微調整された受容体は、より大きな匂い分子を好み、結合ポケットのサイズと化学が受容体を調整して、狭いセットの分子のみを検出することが確認されました.

構造解析により、受容体の上部に小さな柔軟なループが存在することも明らかになりました。これは、匂い分子がポケット内で結合すると、ポケットのふたのようにロックされます。 Manglik 氏によると、この発見は、この非常に変化しやすいループ部分が、多様な化学物質を検出する私たちの能力に貢献している可能性があることを示唆しています。

香りの根底にある論理

OR51E2 には他にも共有すべき秘密が残っている可能性があります。 この研究はプロピオン酸を保持するポケットに焦点を当てていたが、受容体は他の匂いや、鼻の外側の組織で遭遇する可能性のある化学信号のための他の結合部位を持っている可能性がある、と研究者は言う.

また、顕微鏡画像は静的な構造しか明らかにしていませんでしたが、これらの受容体は実際には動的です。 ナガラジャン ヴァイデヒホープ市のベックマン研究所の計算化学者で、この研究にも携わった。 彼女のグループは、コンピューター シミュレーションを使用して、OR51E2 が凍結していないときにどのように動くかを視覚化しました。

フランスの国立科学研究センターに移ったド マーチにとって、OR51E2 の地図は長年の憶測を現実のものにしました。 彼女はキャリアを通じて嗅覚受容体の理論モデルを研究してきたと述べました。新しい発見は、「これらの理論モデルに取り組んでいたときに疑問に思っていたことすべてに対する答えを得たのは初めてでした」と彼女は言いました.

他のヒト嗅覚受容体、特に OR51E2 と密接に関連する受容体は、同様に機能する可能性が高いと松波氏は述べた。 彼と他の研究者は、機能構造の特定を、私たちの嗅覚の働きを導く根底にある論理を理解するための一歩と考えています。

しかし、彼らには長い道のりがあります。 科学者たちは、どの分子が人間の嗅覚受容体の約 XNUMX 分の XNUMX しか活性化しないかについて、せいぜい予感しか持っていません。

それでも、OR51E2 のような構造がさらにあれば、嗅覚の生物学的ブラックボックスを開くことができるかもしれない、と彼は述べた。 ジョエル・メインランドモネル化学感覚センターの嗅覚神経科学者で、新しい研究には関与していませんでした。 嗅覚の神経コーディングがどのように機能するかについてのより多くの洞察により、 自信のあるモデルを作る どの匂いが特定の受容体に結合するかについて」と彼は言いました。

しかし、空気中の化学物質に受容体がどのように選択的に反応するかという問題は、匂いのより大きなパズルのピースにすぎません。 感覚を完全に理解するために、研究者はまた、脳が受容体活動に関する情報をどのように知覚に変換するかを理解する必要があると述べた. マット・ウォチョウィアクユタ大学の嗅覚神経科学者で、この研究には関与していません。

現実の世界では、私たちが匂いを嗅ぐほとんどすべてに、さまざまな濃度のさまざまな化学物質が混在しています。 「どういうわけか、私たちはそのパターンを、通常は非常に迅速に、さまざまな状況で認識します」と彼は言いました。 「本当の課題は、それを解明することです。脳はどのようにそれを行うのでしょうか?」