β-アレスチン2は、内皮型一酸化窒素シンターゼの活性とその後の一酸化窒素の産生を調節する重要なタンパク質です。 ただし、肝障害の後、ベータアレスチン2レベルは低下し、この経路は調節不全です
クレジット：ドンロッキー博士の画像提供
肝臓は血液をろ過し、化学物質を解毒し、薬物を代謝します。 肝炎、アルコール、原発性肝疾患は、肝臓の損傷の一般的な原因であり、線維症として知られている瘢痕をもたらす可能性があります。 長期の線維化は、肝臓の組織をより厚くする可能性があり、その結果、肝臓の血圧の上昇などの他の問題につながります。 門脈圧亢進症として知られている肝臓の高血圧は認識されないことが多く、致命的となる場合があります。
サウスカロライナ医科大学（MUSC）の肝疾患を研究する研究者たちは、一酸化窒素（NO）を生成する酵素である内皮型一酸化窒素合成酵素（eNOS）の活性を調節するXNUMXつのメカニズムを解剖しました。 彼らの結果は、最近発表されました 米国科学アカデミー紀要、ベータアレスチン2（ベータArr2）がeNOSを活性化する足場タンパク質として機能し、NO合成の増加につながることを示した。 肝臓が損傷すると、上皮細胞ではベータ-Arr2のレベルが低下し、NO合成の混乱と門脈圧亢進症の増加を引き起こします。 この研究は、ベータArr2が潜在的な治療標的であることを示しています。
「eNOS機能を調節する分子メカニズムは複雑であり、正常性と疾患で異なる可能性があります」と、MUSCの医学部長であり、肝線維症と門脈圧亢進症を研究しているドンC.ロッキー医師は述べた。
Rockey Labは、門脈圧亢進症の根本的なメカニズムの理解に焦点を当てています。 肝類洞内皮細胞（SEC）は、肝臓の恒常性に重要な役割を果たしています。 SECは血圧を制御し、eNOSによって生成されるNOの生成を通じて流れます。 シグナリング分子として、ベータArr2はeNOSに影響を与えることが示唆されていますが、これらのタンパク質がどのように相互作用してNO生成に影響を与えるかは不明でした。
現在の研究は、eNOS活動の調節におけるベータArr2の役割を描写しました。 通常の健康なSECでは、ベータArr2はeNOSを活性化しました。 対照的に、負傷したSECは、ベータArr2レベルの大幅な減少とeNOS活動の低下を示しました。 興味深いことに、ベータArr2の過剰発現は、正常および損傷したSECの両方でNO産生を増強しました。 さらに、ベータArr2を欠いたマウスでは、正弦波領域が大幅に減少し、eNOS活動の減少による生理学的効果が強調されました。 一緒に、これらのデータは、ベータArr2が重要なレギュレーターeNOS活動であることを示しています。
Rockey研究室からの以前の研究は、GPCRキナーゼ相互作用タンパク質1（GIT-1）がeNOSの強力な活性化因子であることを示しています。 GIT-1ローカリゼーションの調査により、GIT-1、β-Arr2、およびeNOSはすべてSECで一緒にローカライズされることが明らかになりました。 重要なことに、ベータArr2の損失により、GIT-1の活性化とそれに続くeNOSの活性化が妨げられました。 したがって、ベータArr2は足場タンパク質として機能し、GIT-1の活性化を助け、次にeNOSを活性化します。
要約すると、健康なSECはβ-Arr2を刺激することでNOを生成します。これにより、シグナロソーム（細胞シグナルの変換を助ける活性タンパク質複合体）が形成され、GIT-1が活性化されます。 次に、アクティブGIT-1がeNOSをアクティブにして、一酸化窒素を生成します。 対照的に、肝障害時には、ベータArr2のレベルが低下し、この経路が乱されます。
「大きなメッセージは、eNOSシグナル伝達は複雑であり、複数のメカニズムによって制御されており、内皮細胞の損傷後に調節不全になるということです」とRockey氏は述べています。
eNOSシグナル伝達軸の中心的なコンポーネントとして、beta-Arr2はSEC機能の回復のための新しい治療標的になる可能性があります。 しかし、潜在的な治療法が臨床に到達する前に、ベータ-Arr2の生物学についてはまだいくつかの疑問が残っています。 eNOSを活性化するシグナル伝達の足場として、他のどのタンパク質がβ-Arr2と相互作用するかを決定することが重要です。 さらに、Rockey labは、ベータArr2のローカリゼーションや活動に影響を与えるメカニズムを追求しています。
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MUSCについて
1824年にチャールストンに設立されたMUSCは、南部で最も古い医学校であり、教育、研究、患者のケアを通じて州に奉仕するという独自の責任を持つ州で唯一の統合された学術健康科学センターです。 MUSCは毎年、歯科医学、大学院、健康専門職、医学、看護学、薬学の3,000つの大学で700人以上の学生と2018人の住民を教育および訓練しています。 MUSCは、生物医学研究資金を獲得する州のリーダーであり、276.5会計年度にXNUMX億XNUMX万ドルを超える新たな高水準を達成しました。 学術プログラムについては、http：//musc.eduをご覧ください。
サウスカロライナ医科大学の臨床医療システムとして、MUSC Healthは、サウスカロライナ州およびそれ以降の人々にサービスを提供する有能で思いやりのある医療提供者の世代を訓練しながら、利用可能な最高品質の患者ケアを提供することに専念しています。 MUSC Healthは、約1,600のベッド、100以上のアウトリーチサイト、MUSC医科大学、医師の診療計画、および275近くの遠隔医療施設で構成され、チャールストン、チェスター、フローレンス、ランカスター、マリオンの各郡に2019つの病院を所有および運営しています。 1年、US News＆World Reportは、XNUMX年連続でMUSCHealthをサウスカロライナ州で第XNUMX位の病院に指定しました。 臨床患者サービスの詳細については、http：//muschealth.orgにアクセスしてください。
