MITとSorbonneUniversitéの研究者は、革新的な計算アプローチを使用して膨大な脳細胞遺伝子発現データセットを分析し、ハンチントン病は、病気による損傷の増加よりも、細胞の健康維持システムの劣化により、進行した段階に進む可能性があることを発見しました。病理学自体。

分析により、分子経路を支配する特定の遺伝子ネットワークの山が得られ、壊滅的な神経変性疾患の中で脳細胞の健康をより良く維持するために、疾患研究者がターゲットにできる可能性があると共同主執筆者は述べています ミリアム・ヘイマン、MITの脳認知科学科の准教授であり、ピコワー学習記憶研究所の研究員です。 ソルボンヌ大学国立科学研究センターのクリスチャン・ネリは、この研究の共同シニアおよび共同対応著者です。 に発表され eLife.

「これらの代償メカニズムの発現を維持できれば、一度にXNUMXつの遺伝子に影響を与えるよりも、より効果的な治療戦略になる可能性があります」と、MITとハーバードのブロード研究所のメンバーでもあるハイマンは言います。

この研究では、共同執筆者のLucile Megretが率いるチームが、「Geomic」と呼ばれるプロセスを作成し、Heimanの研究室からのXNUMXつの大きなデータセットと、カリフォルニア大学ロサンゼルス校の研究者WilliamYangからのもうXNUMXつのデータセットを統合しました。 各データセットは、時間の経過に伴う遺伝子発現への影響、それらの影響が細胞タイプによってどのように変化するか、遺伝子発現が変化するにつれてそれらの細胞の運命など、病気のさまざまな側面を強調しました。

Geomicは、マウスの年齢、ハンチントン病の原因となる突然変異の程度、細胞タイプ（線条体と呼ばれる脳の領域の特定のニューロンと星状細胞はハンチントン病で特に脆弱）などの次元に沿って4,300個の遺伝子に関する違いをマッピングしたデータのプロットを作成しました）。 プロットは、しわくちゃの紙片のような幾何学的形状の形をとり、その変形を計算で比較して、病気の中で最も結果的に発現が変化した遺伝子を特定することができました。 その後、研究者たちは、これらの遺伝子の異常な発現が細胞の健康と機能にどのように影響するかを調べることができました。

大きな故障

地理分析は明確なパターンを浮き彫りにしました。 時間の経過とともに、ハンチンチンと呼ばれるタンパク質の毒性増殖に関連する疾患の病状に対する細胞の反応はほとんど無傷で続きましたが、特定の非常に脆弱な細胞は、細胞の健康と機能を維持するいくつかの基本的なシステムに必要な遺伝子発現を維持する能力を失いました。 これらのシステムは、最初は病気を補うために行動を起こしましたが、最終的には蒸気を失いました。

特に脆弱な細胞型であるDrd-1発現ニューロンにおけるそのような最大の破壊のXNUMXつは、ミトコンドリアと呼ばれるエネルギー生成成分の健康を維持することでした。 昨年、ハイマンの研究室 研究を発表 in ニューロン ハンチントン病に苦しむいくつかのニューロンでは、RNAがミトコンドリアから漏れ出し、細胞死につながる誤った誘導免疫反応を引き起こしていることを示しています。 新しい発見は、ミトコンドリアの完全性の重要な役割を確認し、Ndufb10などの重要な遺伝子を示唆しています。NdufbXNUMXの発現の低下は、システムをサポートする遺伝子の細胞ネットワークを損なう可能性があります。

ジオミックアプローチはまた、エンドソーム調節を支配する経路における複数の遺伝子の発現のDrd-1ニューロンおよび星状細胞の特に劇的な低下を強調しました。これは、タンパク質がどこに行き、いつ細胞内で分解されるかを決定するための重要なプロセスです。 ここでも、Rab8bやRab7などの重要な遺伝子がより広範な遺伝子ネットワーク内の原因として浮上しました。

研究者たちは、遺伝子発現の重要な変化がヒトハンチントン病患者の脳組織の死後サンプルにも存在することを確認することにより、彼らの主要な発見のいくつかを検証し続けました。

ミトコンドリアの完全性とエンドソームの調節はXNUMXつの特に強力な例ですが、Heimanは、この研究には他にも多くの例が挙げられていると言います。 Geomicソースコードとそれが生成したすべてのデータと視覚化は、 ウェブサイト 著者によって作成されました。

「調査する将来のターゲットのデータベースを作成しました」とHeiman氏は言います。

ネリ氏は次のように付け加えています。「このデータベースは、ハンチントン病、そしておそらくハンチントン病と共通の代償メカニズムを共有する他の神経変性疾患において、脳細胞の補償を適切に回復する方法を研究するための正確な基礎を設定します。」

これらの中で重要なのは、これらの影響を受けた経路における遺伝子転写の調節因子である可能性がある、とハイマンは言います。

「将来の有望な方向性のXNUMXつは、これらのネットワーク効果に関係する遺伝子の中に、これらのいくつかが転写因子であるということです」と彼女は言います。 「彼らは、衰退した代償的反応を取り戻すための重要な目標かもしれません。」

病気を研究する新しい方法

研究者たちは最初にハンチントン病にGeomicの「形状変形分析」の方法を適用しましたが、アルツハイマー病やパーキンソン病、さらには他の脳疾患のような神経変性疾患の研究にも同等の有用性があると著者は述べています。

「これは、特定の経路や特定の遺伝子に焦点を合わせるだけでなく、システムレベルの変化を研究するための新しいアプローチです」とHeiman氏は言います。 「これは非常に優れた原理実証であり、このタイプの方法論を他の疾患研究からの他のゲノムデータの研究に適用できることを願っています。」

Heiman、Neri、およびMegretに加えて、この論文の他の著者は、Barbara Gris、Satish Nair、Jasmin Cevost、Mary Wertz、Jeff Aaronson、Jim Rosinski、Thomas Vogt、およびHilaryWilkinsonです。

ソルボンヌ大学、CHDI財団、および国立衛生研究所が研究を支援しました。 ハイマンの研究室はJPB財団によってもサポートされています。

出典：https：//news.mit.edu/2021/basic-cell-health-systems-wear-down-huntingtons-disease-0224