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ニンバスの書 – LifeSciVC

プラトン再発行
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LifeSciVC の From The Trenches 特集の一環として、Nimbus Therapeutics の CEO、Jeb Keiper 氏による

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Nimbus Therapeutics は 14 年前に始まりました。 当時の前提は、計算化学を新しい分子のアイデアの主要な位置に置けば、創薬パラダイムをひっくり返すことになるというものだった。 それはまさにその通りでした。 クリニックにおける 400 つのクラス最高の分子、4 億ドル以上が投資され、XNUMX 億ドル以上が株式保有者に返還され、同時に患者のための画期的な医薬品を設計するという当社の使命に重点が置かれています。 

XNUMX年が経ち、この企業実験は当初の構想をはるかに超え、ヒトの疾患生物学において重要な標的に対してクラス最高の小分子を生産する上で、ほとんどの大手製薬研究開発グループよりも効果的な研究開発エンジンを確立した。 その間、ニンバスは単に機能的な能力を構築し、技術革新を導入し続けただけでなく、発見と開発をより結束力のある、より効果的な研究開発エンジンに結び付ける、機能横断的かつ学際的な強力な関係を確立するためにたゆまぬ努力を続けてきたことが重要です。 私たちの成功の多くは、旅の中で機敏かつ現実的であることから生まれます。つまり、うまく機能するとわかっている領域を最適化し、資本市場、治療分野、法律と規制（IRA など）の刻々と変化する状況に適応することによって生まれます。

「ニンバスの書」はまだ執筆中ですが、長年にわたるその経過は、私たちの業界におけるニンバスの痕跡、つまり患者のための画期的な医薬品を繰り返し生み出す可能性を秘めた研究開発大国として、私が信じているものの形をすでに示しています。

 第 1 章 – 無理な考え

時は2009年。バラク・オバマが第44代大統領に就任したばかりだった。th 大統領。 自動車業界は連邦政府から81億ドルの救済を受けたばかりで、失業率は10％（ここ25年で最高）にとどまっている。 マイケル・ジャクソンが亡くなり、 スラムドッグ$ミリオネア 』がオスカー作品賞を受賞した一方で、アトラス・ベンチャーのブルース・ブースとシュレーディンガーのCEOであるラミー・ファリドは、非常に不合理なアイデアに取り組み始めた。 これが Project Troubled Water, Inc. の始まりでした。「仮想プロジェクト チーム」を設立し、シュレディンガーの科学者を活用して計算化学を主導し、CRO ですべての面倒な作業を行いました。 10万ドルを投資して5年間で2人の開発候補者を獲得する。 実に不合理だ。

10年間で50つの開発候補がXNUMX年でXNUMXつの開発候補になりました。 コストは、プラットフォームとより広範なパイプラインへの投資を含めて、XNUMX 万ドルから XNUMX 万ドルに増加しました。 これらの点で、ニンバスの第一章を失敗作と見る人もいるかもしれないが、それは間違いだ。 なぜなら、もう一つ起こったことは、小分子創薬のパラダイムを完全に変える信じられないほどの発見エンジンの作成だったからです。 これらの長年の努力により、計算化学のリーダーシップと、歴戦の医薬品化学者、対象分野の専門家である生物学者、そして前例のない「DMTA」エンジンを推進する CRO や学術協力者とを結びつける独自のプロジェクト スタイルが形成されました。  Dコンピュータ上で分子を設計し、 MCROで分子を取得し、 T独自のオーダーメイドの生物学的スクリーニング カスケードで標的の分子を検出し、 A結果として得られたデータを分析し、次の反復の設計フェーズにフィードします。 この枠組みの確立と最適化には、血と汗と涙が注ぎ込まれました。 ハイサイエンスがその取り組みの先鋒を先導しましたが、舞台裏では同時に新しいビジネス構造であるLLC構造が開発されました。 Nimbus の LLC 構造は、単なる持株会社の枠組みではありません。 これは、Nimbus 検出エンジンの繁栄を可能にした、複雑で綿密に計画された一連の契約、会計方法、ガバナンス運用手順です。 長年ニンビの傑出した人物であるホリー・ホイットモアは、グッドウィンの素晴らしい顧問、特にビル・コリンズ、ミッチ・ブルーム、ダン・カレリッツ、その他多くの人々と協力して、このアプローチを完成させました。

第 1 章が終わりに近づく頃には、Project Troubled Water、その後 Nimbus Discovery が Nimbus Therapeutics となり、臨床開発への統合を進めるためのさらなるステップを踏み出しました。 当社の主力IRAK4資産をジェネンテックと提携し（最終的には進展しなかった）、ニンバス社はアセチルCoAカルボキシラーゼ（ACC）のアロステリック阻害剤を健康なボランティアに投与してクリニックに参入し、NASHのフェーズ2を開始する計画を立てた。 当社のACC阻害剤（現在firsocostatと名付けられています）は依然としてファーストインクラスであり、2年にプログラムを買収したギリアド社が実施する重度のNASH患者を対象とした第2016b相試験中です。

Nimbus の最初の章についてさらに詳しく読むには、その形成期について多くの優れたブログが書かれています。 チェックアウト：

第 2 章 – 統合されたアプローチの構築

2016 年、私たちは主力資産をギリアドに売却しましたが、次に何が起こるのか全く分かりませんでした。 2016年の取引は、持株会社/単一資産の最初の真のバイオテクノロジー「撤退」でもあり、真のM&Aと同様に投資家と従業員に資本を還元する一方、ポートフォリオの残りの部分とニンバスのビジネスモデルは維持されることになる。 奇跡的に、次の日、翌週、翌月には全員が仕事に戻ってきました。これまで多くの人が経験しなかった道を進んでいることがわかったので、本当に新しい冒険のように感じました。 しかし、移行には課題もありました。私たちは臨床開発に取り組み始め、スタッフを雇用し、現在は初期段階の前臨床会社にリセットされました。 第 1 章のすべてのリソースがリード プログラムに注ぎ込まれ始めていましたが、67 年間でわずか 7 万ドルしか調達できず、Nimbus はエンタープライズ レベルでは必ずしも「堅牢」とは言えませんでした。 その年末までに従業員数はわずか 22 名で、ギリアドとの取引後に会社の 15% が退職しました。

当時、ニンバス取締役会は当社の次の章について議論しました。 最初に考えたのは、二度と資金を集めないということでした。 永久機関になる。 私たちは 5 年にギリアドとの取引で得た収益の 2016% を、パイプラインの次の BD 取引にまでつなげられることを期待して保管していましたが、実際にその通りになりました。 2017 年、当社は 2 つの最も先進的なプログラム、TYK400 と STING との古典的な Celgene オプション取引を締結しました。 ニンバスは、資金提供と引き換えに、プログラムの完全な所有権と管理権を保持し、数年間でフェーズ 1b データごとに XNUMX 億ドルの事前プログラムされた終了を行いました。

それは難問を生み出しました。 2 つの主要プログラムが実質的に先行販売された場合、Nimbus の残りの部分はどうするでしょうか? リラックスして終了するか、それとも別の道を描くでしょうか? この重要な戦略的議論により、Nimbus にいくつかの根本的な変更がもたらされ、最終的に第 XNUMX 章での驚くべき成功の基礎となる変更が行われました。

2018 年、ニンバスの取締役会は、ディスカバリーへの再投資と社内パイプラインの構築という計画に同意していました。 私たちが構築した計算能力の高い DMTA サイクルの成功により、より多くのターゲットにアプリケーションを拡張できる可能性があります。 そして、その新しいパイプラインにおいて、私たちの目標は「ザ・ワン」を特定することでした（個人的には、映画『マトリックス』のキアヌ・リーブス演じるネオを思い出さずにはいられません）。 「The One」は、今後さらに前進統合する分子であり、臨床開発組織を結晶化するための核となります。 戦略的転換により、Nimbus では「画期的な医薬品を設計する」というミッションステートメントが生まれました。 また、パイプライン構築を開始するための 65 万ドルの株式調達にもつながりました。 「The One」が、私たちがすでに手にしていたアロステリック TYK2 阻害剤の分子になるとは、私たちはほとんど知りませんでした…。

この方向性と戦略の変更により不確実性が高まり、避けられない離職につながりました。 あれから25年が経ち、その年、初代CEOのドン・ニコルソンを含むニンビ社のXNUMX％が退職することになり、取締役会から私にニンバス社の次期CEOとして就任するよう要請されたことを恐縮しています。 創立最高経営責任者（CSO）のロザナ・カペラ氏に先ほど別れを告げた後、私の最初のステップは会社の基本的なハイサイエンス基盤を再構築することでした。 私は、良き友人で元同僚のピーター・タミーノ氏に、当時ヤンセン社副社長兼リード・ディスカバリー・グローバル責任者を次期 CSO として指名しました。 次の XNUMX 年間で、ニンバス社の科学は発展し、それとともに卓越性に対する評判も高まりました。 私たちは、ニンバスが現在知られているトップ人材を引き寄せる磁石となり、クリスティーン・ロー、スコット・エドモンドソン、マーク・カートライトなど、名前を挙げきれないほど多くの素晴らしい科学者を惹きつけましたが、彼ら全員がこのプロジェクトに参加してくれたことに心から感謝するに値します。この使命は、患者のために画期的な医薬品を設計することです。

第 2 章の途中で、最も劇的なシワが発生しました。 3月XNUMX日でしたrd、2019年、BMSはCelgeneの買収を発表したばかりです。 オフィスに戻った最初の日にホリー・ホイットモアに「明けましておめでとうございます」と元気よく挨拶したときに、ホリー・ホイットモアからこのことを聞いたのを覚えています。 彼女は「ねえ、これ見た？」と答えました。 そしてモニターを回転させてニュースを見せました。 下顎を床から持ち上げた後、30秒後に私はこう言いました。「TYK2プログラムは継続します。」 Celgene は、競合する BMS の TYK2017 阻害剤 (今日では Sotyktu として知られています) と競合するために、当社の (当時期待されていた) クラス最高のアロステリック TYK2 阻害剤を利用するために、2 年に Nimbus とのオプション契約にサインアップしていました。 BMS は、エージェントのフェーズ 3 試験を開始したばかりで、成功する可能性が高く、今では成功したことがわかっています。

BMS との最初のやり取りは実用的で賢明なものでした。 BMS との取引完了後、BMS TYK2 薬がフェーズ 2 で失敗した場合に備えて、ニンバス TYK3 オプションがバックアップ オプションとして存続することが許可されました。2020 年の新型コロナウイルス感染症流行の年に、当社はゆっくりとフェーズ 1 プログラムを開始しました。 BMS がフェーズ 2 を順調に進めている間、TYK3 候補でした。そして 2021 年が到来しました。これは、これまでのニンバスの書の中で最も重要で、激動の年でした。 この期間は劇的な活動の期間であり、その多くはパブリックドメインで十分に文書化されていましたが、ありがたいことに 2022 年 2 月までにすべて解決されました。最終的には、法的な浮き沈みのジェットコースターの後、最終的には示談で和解し、ニンバスは単独で残されました。 TYKXNUMX プログラムの所有権。

BMS、訴訟弁護士、FTC とのやり取りを通じて、ニンバスは幸運なことに、私たちのチーム、科学、そして、私たちが利益を得るかどうかという二者択一の結果に依存しない健全な戦略を持っているという信念を信じてくれる投資家を見つけることができました。訴訟の勝敗。 当社は幸運にも、TYK225 と、がん患者における HPK2 阻害剤プログラムの臨床開始を含む残りのパイプラインを強化するために 1 億 2 万ドルを調達することができました。 この資金により、当社の TYK2 プログラムの XNUMX つの第 XNUMXb 相臨床試験 (XNUMX つは乾癬、もう XNUMX つは乾癬性関節炎) が可能になりました。

2022 年、当社の主力資産の単独所有権を取得したニンバスは、13 年間の非公開運営を経て、新規株式公開を真剣に検討し始めました。 当社の CFO であるイアン・サンダーソンがその移行期に当社を指揮するために加わりましたが、その代わりに彼の経験と専門知識が、公的資本市場の非常に混乱した時期の始まりに民間資金を見つけるまで当社を導いてくれました。 2022 年の夏半ばまでに、市場センチメントはまったく悪化し、ニンバスはプログラムを強化するために必要な資金が不足していました。 本物のニンバス流に、私たちはすべての選択肢を検討の中に残し続け、ニンバスの BD チームは 2019 年以来、TYK2 プログラムについての話し合いに応じてくれるすべての主要な製薬パートナーと常に連絡を取り合ってきました。 当社のフェーズ 2b 研究は終了しつつあり、第 4 四半期にはデータが得られると予想していました。 一方、すべての投資家の頭の中には、BMS の TYK2 阻害剤が 90 月に承認されると予想されていました。 Sotyktu が他の JAK に対して非常に選択的であるにもかかわらず、TYK2 は JAK ファミリーのメンバーであるため、投資家と医師の 11% 近くが、BMS が Sotyktu に関してブラックボックス警告を受けるだろうと予測していました。 最終的にブラックボックスなしで PDUFA 日付の午後 2 時に承認が到着したとき、突然、アロステリック TYKXNUMX が新しいものになりました。 class 多くの自己免疫疾患を引き起こす可能性のある乾癬治療薬の研究。

Sotyktuの承認後すぐに、260人の患者を対象とした第2b相試験の結果が発表されました。 2023年17月のAADで最終的に発表されたデータは驚くべきもので、経口小分子による生物学的有効性はIL-23やIL-XNUMXに匹敵し、少なくともBMSのSotyktuと同じくらい良性の安全性プロファイルを備えていた。 当社の臨床開発を長年リードしてきたバスカー・スリバスタヴァ医学博士です。 皮膚科医は興奮を抑えられなかった。 彼は、この分野で最もよく設計され実行された研究の XNUMX つを提供し、これほど多くの患者に対してこれほど大きな可能性を秘めた医薬品を開発したことは多大な称賛に値します。

研究の盲検化が解除された後の熱狂的な数週間、当社の最高ビジネス責任者であるアッバス・カジミが表舞台に立ち、JPモルガンのフィル・ロスの優れたアドバイスやグッドウィンのサラ・ソロモンの賢明な助言を含むチームを構築しました。 ニンバスが確立した製薬関係により、勤勉チームは効率的に関与し、対話の最初のポイントである信頼を超えることができました。 私たちの小規模なチームは、猛攻撃に耐えるだけでなく、実際にフェーズ 3 に対応した品質のデータ パッケージを提供するために、懸命に努力している複数の大手製薬会社をサポートすることができました。 入札は熾烈を極め、最終的にはCEOのクリストフ・ウェーバー氏と研究開発責任者のアンディ・プランプ氏が率いる武田薬品の素晴らしいチームが、当社のプログラムを患者に提供することに専念する最も魅力的なグループとなり、これを13年2022月2023日に発表しました。彼らのリーダーシップと取り組みにこれ以上に興奮することはなく、XNUMX 年 XNUMX 月までに契約を締結しました。

ニンバスの第 XNUMX 章についてさらに詳しく読むには、この時期について多くの優れたブログが書かれています。 チェックアウト：

第 3 章 – レガシーな研究開発機関の設立

このブログはページをめくって第 3 章を迎えながら書いていますが、その基礎はほぼ 2 年前に長期計画から始まりました。 私たちは、TYK2 データ、提携関係、資金調達環境に関するあらゆる不測の事態に対応するシナリオを用意していました。 そうは言っても、乾癬で成功した場合、その影響により、大規模な多国籍企業が複数の適応症で世界的な登録の価値を生み出す必要があることはわかっていました。 製薬業界で確立されたインフラの価値を考慮すると、TYKXNUMX 子会社の M&A 買収が行われる可能性が高いことは明らかでした。

したがって、私たちはニンバスの次の行為が何を意味するのかを熟考する時間を与えられました。 私たちは今、今後数年間にわたる偉大な旅の始まりの段階に立っていますが、我々の TYK2 プログラムがニンバスの最後の転換点にあったときと同じように、形成的な部分の多くは現在整っています。 当社の臨床段階のHPK1阻害剤は現在、固形腫瘍における拡大試験に進んでおり、一方、自己免疫分野における破壊的医薬品と考えられるものを含む、巧妙に作られた機会のパイプラインが来年の臨床に向けて準備されています。 当社は免疫学と腫瘍学における専門知識が強力ですが、代謝疾患にも深く取り組んでおり、AMPK 活性化剤や初期の発見プログラムに関してイーライリリーと素晴らしい協力関係を築いています。

そして興味深いことに、私たちは次に起こることを乗り切る上で、歴史のどの時点よりも有利な立場にあります。 第 2 章全体にわたる私たちの投資により、発見から臨床実行までさらに幅広いスキルセットと、これまで以上に深い疾患領域の専門知識を備えた組織が構築されました。 Nimbus の第 XNUMX 章の鍵を握るのは、昨年末にバイオジェンから当社に入社し、開発組織を率い、品質、運営、実行の基盤を構築する最高医事責任者のナタリー・フランシモントです。 Nathalie、Peter Tummino、Bhaskar Srivastava は、初期の臨床生物学とトランスレーショナル生物学の専門知識を構築すると同時に、計算​​能力に投資し、発見パイプラインにおける膜貫通型 GPCR などの難しいターゲットに取り組んでいます。 業界に変化の風が強く吹き続ける中、Nimbus 構造の柔軟性とオプション性は依然として重要な競争上の利点であり、この企業の長寿に貢献しています。

しかし、移行は簡単な時期ではありません。第 2 章への移行の場合と同様に、私たちは売上高をうまく乗り切り、多様性と特別なソースを維持しながらニンビを再編成して再編成する方法を見つける必要がありました。当社の最高人事責任者であるエリン・カウヒッグが慎重かつ優雅に指導します。 組織再編は決して楽しい仕事ではなく、いくつかの厳しい選択を迫られました。彼らの役割が次の章に不可欠ではないという理由だけで、優秀なニンビたちに別れを告げなければならなくなりました。 私たちは彼らの奉仕に感謝し、彼らがニンバスから驚くべき成功を収めた卒業生の仲間入りを果たし、安全に着陸できるよう全力を尽くします。 私たちは、小さいながらも成長を続けているニンバスのディアスポラを誇りに思います。これは、ニンバスがいかに特別な場所になったかの証です。 業界の他の場所では、当社の企業構造、計算エンジン、または取引成立へのアプローチ (または 3 つすべて!) をエミュレートするバイオテクノロジー企業が見られます。 素晴らしい。 私たちは何か正しいことをしているに違いありません。 Nimbus が業界のアプローチの形成に貢献でき、患者を助ける治療薬の開発により良いチャンスを与えることができれば、私たちはその影響力を XNUMX つの壁を超えて何倍にも高めることができます。

Nimbus は、医薬品の研究開発において「小さいことは美しい」という概念、つまり少人数の専門家チームによって設計された画期的な低分子という概念に取り組んでいます。 当社は発見と開発の両方で苦労して獲得した能力を構築しており、第 3 章でもその能力をさらに強化していきます。当社の使命は変わりません。画期的な医薬品を設計するということです。 ドルとセントの観点から見た私たちの目標は、再び月を目指して、再び数十億ドル規模のバイオテクノロジーになることです。 しかし、私たちの野心はそれをはるかに超えています。 Nimbus には、従来の研究開発機関を構築する機会があります。 小分子創薬および開発における優れたパラダイム。 第 3 章は、まだページが書かれているばかりなので、展開するには時間がかかりますが、私たちは機能的なスキル、確立された品質プロセス、そしてこれまで考えていた以上の存在になれるよう駆り立ててくれる、飢えた「理不尽な」人材の理想的な組み合わせに恵まれています。そうかもしれません。

謝辞

チームワーク。 それはすべてチームワークです。 不可欠なヒーローや役割は 400 人もありませんが、全員の存在がなければ、私たちはここまで来ることができませんでした。 多くの企業、専門家グループ、学術機関の協力者。 私たちの臨床試験に参加している患者、その医師、家族。 長年にわたってニンバスにXNUMX億ドル以上を投資してきた投資家たち。 当社の取締役会および上級顧問。 私たちの業界の同僚。 そしてもちろん、アクティブなニンビとその家族も。 また、このブログに貢献してくれた Bruce Booth、Abbas Kazimi、Lisa Raffensperger にも感謝したいと思います。

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