鎌状赤血球症は衰弱をもたらします。 欠陥のある遺伝コードにより、赤血球は丸く丸く膨らんでいた状態から、血管をこすったり穴をあけたりするギザギザの怪物に変形します。 時間の経過とともに症状が蓄積し、最終的には肝臓、心臓、腎臓などの主要な臓器に損傷を与えます。

遺伝子編集が登場するまでは、この病気は不治の病でした。

2020年には、 画期的なテクノロジー CRISPRを使用した研究では、XNUMX人の患者の疾患症状が少なくとも半年にわたって改善されました。 それは厳しい旅でした。科学者たちは欠陥のある血液幹細胞を除去し、それらを再び健康にするために遺伝子スイッチを無効にしました。 その後、患者は罹患細胞を一掃し、遺伝子操作された細胞移植のためのスペースを確保するために大量の化学療法を受けた。 この物語はハッピーエンドでした。編集された細胞を注入した後、ある十代の若者は痛みを感じることなく友達と泳ぎに行くことができ、子供のように人生を楽しむことができました。

しかし、ホールマークエンディングは誰でも利用できるわけではありません。 それは人生を変える効果的ではありますが、「体外」（体外）での処置は幸運な少数の人にしか利益をもたらしません。 それは手間がかかり、複雑で、非常にコストがかかります。

同様の治療法を大衆にもたらすことはできるでしょうか?

による 新しい研究、答えは暫定的に「はい」です。 ペンシルベニア大学のチームは、遺伝子編集ツールをナノスケールの脂肪の塊にロードすることで、マウスの骨髄内の欠陥のある血球を直接再プログラムするシングルショットを作成した。

彼らは同様の戦略を使用して、有毒な化学療法を必要とせずに既存の病気の細胞を死滅させる賢い方法も設計しました。

「本当に驚いたのは、その効率の良さです。」 と 南カリフォルニア大学のポーラ・キャノン博士は、この研究には関与していませんでした。

骨髄までまっすぐに

遺伝性血液疾患は恐ろしいものです。 鎌状赤血球症は別として、ベータサラセミアなどの他の病気は、赤血球の酸素を運ぶ能力を低下させ、重度の貧血、衰弱、および血栓発生のリスクの増加を引き起こします。

すべての血液細胞は、骨髄内の幹細胞の巣に由来します。 造血幹細胞と呼ばれるこれらの細胞は、文字通り私たちに血液を提供するだけでなく、免疫システムのための細胞軍を構築するために生涯を通じて分裂します。

血液疾患に取り組む古典的なアプローチは、病気の細胞を健康なドナーの細胞と完全に置き換える骨髄移植です。 残念ながら、適切なドナーを見つけるのは宝くじに当たるようなものです。たとえ家族であっても、潜在的に生命を脅かす拒絶反応を最小限に抑える免疫プロファイルを持っていない可能性があります。

CRISPR のおかげで、最近では患者には遺伝子治療という別の選択肢が与えられています。 ここでは、患者の幹細胞が骨髄から採取され、遺伝的間違いを修正するために編集されます。 次のステップは「コンディショニング」です。これは、化学療法または放射線を使用して患者の幹細胞を一掃し、遺伝子操作された幹細胞のためのスペースを作ります。 これは大変な処置であり、DNAの損傷による不妊症や癌などの恐ろしい副作用を伴う可能性があります。

遺伝子治療が効果があることに疑いの余地はありません。 それを腕への単一のジャブに単純化できますか?

脂肪の多い解決策

チームのインスピレーションは新型コロナウイルス感染症ワクチンから得た。

この技術の中心となるのは、脂質ナノ粒子と呼ばれる小さな脂肪の塊です。 これらは、細胞にタンパク質を作るように指示するメッセンジャー RNA (mRNA) をカプセル化します。 私はこれを団子のようなものだと想像しています。内部の mRNA の「充填」を切り替えることで、広範囲かつ多様な遺伝物質をカプセル化することが可能です。 体内に入ると、詰め物がこぼれ出て、細胞にそのタンパク質の生成を促します。たとえば、新型コロナウイルス感染症ワクチン用のスパイクタンパク質や、血液疾患を治療するための変異タンパク質の通常バージョンなどです。

それはそれほど簡単ではありません。 脂肪塊が骨髄に到達することが目標ですが、脂肪塊は自然に肝臓内に蓄積します。 回避策として、研究チームは、血液幹細胞のホーミングデバイスとして、抗CD117と呼ばれる追加のタンパク質をナノ粒子の表面に追加した。

最初の概念実証として、研究チームは、暗闇で明るく光るタンパク質をコードする mRNA を脂質ボールにロードしました。 次に、ペトリ皿内のマウスの血液幹細胞と全骨髄にナノボールを注入しました。 予想通り、外部にタンパク質の装飾がない脂質ナノ粒子と比較して、ボールは標的に向かって急いで mRNA 内容物を放出し、暗闇で細胞を発光させました。

しかし、本当の試練は生きた宿主にあった。 研究チームは、特定のタイプの遺伝子編集の結果を「報告」するために、遺伝子編集されたマウスにナノ粒子を注射した。基本的に、それが機能すれば、細胞は真っ赤に光るだろう。 一部の塊は肝臓に到達しましたが、多くは骨髄に定住し、積荷を放出しました。 全体として、50% 以上の血液幹細胞が赤くなりました。

印象的ではないように思えるかもしれないが、研究チームによると、この編集レベルは多くの種類の血液疾患を治療するのに十分だという。

簡単な別れ

健康な細胞のためのスペースを確保するために骨髄を調整することは、治療に必要な部分です。 次のステップとして、チームはデザイナーナノ粒子を使用して化学療法に代わる方法をテストしました。

細胞は自然に死滅します。 アポトーシスと呼ばれるこのプロセスは、ギリシャ語で穏やかな「葉が落ちる」ことを意味し、損傷した細胞を退役させて体を健康に保ちます。 アポトーシスは、複数のタンパク質のトリガーと阻害剤によって厳密に制御されたプロセスです。

ここで科学者たちはアポトーシスの引き金を発見し、その遺伝コードをナノ粒子内部の mRNA として詰め込んだ。これは本質的には「自己破壊」ボタンである。 マウスに注射してからXNUMX日後、この治療により血液幹細胞の一部が消滅した。 完全ではありませんが、このレベルは一部の血液疾患を矯正するために必要なコンディショニングレベルと同等です。

骨髄内の血液幹細胞の「一部だけを置き換える」遺伝子操作された細胞は、「多くの病気に実質的な利益をもたらす可能性がある」と博士らは述べた。 イタリアのリカバーロ・エ・キュラ・カラッテレ・サイエンティフィコ研究所のサムエレ・ファッラーリ氏とルイージ・ナルディーニ氏は、この研究には関与していない。 遺伝子治療は血液疾患にとって「状況を一変させる」可能性があると研究者らは述べた。

パラダイムの変化

この研究は、血液疾患に対する単一の治療法を追求した最初の研究ではない。

それ以前の4月、 別のチーム 彼らは、病気の原因となる遺伝子を取り除いたウイルスキャリアを使用して、鎌状赤血球症のマウスにCRISPRエディターを送り込みました。 平均して、損傷した細胞の 43% が正常な細胞に置き換えられました。 欠点は？ ウイルスキャリアは効果的ではありますが、免疫反応のリスクを高める場合があるため、科学者は代替送達媒体として脂肪ナノ粒子の研究を進めています。

主な質問は、それが機能するかどうかです。

今のところ、唯一の答えは、鎌状赤血球症患者 XNUMX 人から分離された細胞を使用した実験から得られます。 研究チームは、ナノ粒子の「充填」を調整することで、鎌状赤血球変異の原因を標的とする、ある遺伝子文字を別の遺伝子文字と交換するCRISPR塩基編集システムを開発した。 この治療により、丸くて健康な赤血球が増加し、病的な赤血球が減少したため、治療された細胞には健康なタンパク質がほぼ完璧なレベルで含まれるようになりました。

この研究には関与していないワシントン大学のハンス・ピーター・キエム博士にとって、結果はこうだ。とても興味深く、刺激的なに設立された地域オフィスに加えて、さらにローカルカスタマーサポートを提供できるようになります。」

研究チームは、鎌状赤血球症のマウスモデルでこれらのナノ粒子をテストすることに取り組んでいます。 それまでの間、多くの潜在的な障害を解決する必要があります。

まずは用量と安全性です。 ホーミングタンパク質にもかかわらず、大量の治療薬が肝臓に到達するため、高用量では臓器に損傷を与える可能性があります。

もう XNUMX つの懸念は、脂肪塊が存在する可能性があるという点での特異性です。 他の組織に移動する 同じタンパク質ターゲットを使用します。 次に、人工移植片がどの程度うまく定着するか、そしてそれらが体内でどのように突然変異または進化する可能性があるかという問題があります。

そうは言っても、人々は楽観的です。 「まだまだ時間はかかりますが」 と この研究には関与していないMITのダニエル・アンダーソン博士は、「この種のアプローチが人間の治療につながると確信しています」と述べた。

画像のクレジット： ナルポン プロムヴィチャイ / Pixabay

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• 情報源： https://singularityhub.com/2023/08/01/a-new-gene-therapy-aims-to-cure-blood-disorders-with-just-one-shot/