エボラウイルスの近縁種であるマールブルグウイルスは、深刻な、しばしば致命的な出血熱を引き起こします。 マールブルグウイルス病は、アフリカのフルーツコウモリによって、また人と人との直接の接触によって伝染しますが、現在、それを予防または治療するための承認されたワクチンや抗ウイルス剤はありません。

研究者のチームはそれを変えるために働いています。 ジャーナルの新しい論文で 抗菌剤と化学療法、 ペンシルベニア獣医学部の研究者は、フォックスチェイス化学多様性センターとテキサス生物医学研究所の科学者と協力して、マールブルグウイルスを標的とする実験的抗ウイルス薬の試験からの有望な結果を報告しています。 この化合物は、ウイルスが感染細胞から離れるのを防ぎ、感染の拡大にブレーキをかけます。 彼らの発見は、この新しいクラスの阻害剤が動物モデルの感染に対して有効である可能性があることを最初に示したものです。

さらに、マールブルグとSARS-CoV-2の間のウイルスと宿主の相互作用が類似している可能性があるため、チームはコロナウイルスのパンデミックの背後にある原因について実験を行いました。 予備的でこれまでのところ未発表ですが、彼らの最初のテストは有望な兆候を示しています。

「それは本当にエキサイティングです」と、研究の共同執筆者であり、ペンベニア大学の教授であるロナルドハーティは言います。 「これらのウイルスはまったく異なりますが、同じ宿主タンパク質と相互作用して効率的な放出と拡散を制御している可能性があるため、阻害剤は両方をブロックできる可能性があります。」

多くの抗ウイルス薬はウイルス自体を標的としていますが、ハーティらが長年開発してきた候補薬は「宿主指向」として知られています。 それらは、感染の後期にウイルスが乗っ取る宿主細胞内のタンパク質をブロックすることにより、ウイルスと宿主の相互作用を防ぎます。

このアプローチは、ウイルスが進化してそのような治療に抵抗する可能性を回避するのに役立つだけでなく、多くのウイルスが同じ宿主細胞機構に依存して複製および拡散するため、複数のウイルスに対して薬剤が使用される可能性を高めます。

MarburgウイルスとEbolaウイルスは、VP40タンパク質を使用して、Nedd4と呼ばれる宿主タンパク質と相互作用し、宿主細胞から「出芽」するプロセスを完了します。 ウイルスの拡散の鍵となるこの感染段階は、研究チームが対象としている段階です。

以前の研究では、非感染性でより良性のウイルスモデルに依存する実験室試験を使用して、このプロセスのさまざまな小分子阻害剤を試験していました。 これらのアッセイは、さらなる研究のために、彼らが主要な候補であるFC-10696に着陸するのに役立ちました。

現在の作業では、彼らは厳密な評価でこの候補者に焦点を合わせました。 最初に、彼らは阻害剤をテストして、それが安全であり、効果を発揮するのに十分長く体内に保持されることを確認しました。 次に、生きているマールブルグウイルスは危険すぎてバイオセーフティーレベル4（BSL-4）の実験室以外では安全に研究できないため、彼らはアッセイを使用して、ウイルス様粒子（VLP）と呼ばれるものを調べました。生きているウイルスのような宿主細胞の、しかし感染性ではありません。

ペンのバイオセーフティーレベル2研究所を使用して、「これらの阻害剤をテストすることができる非常に迅速な方法です」とハーティは言います。

細胞培養皿の細胞におけるVLP出芽に対するFC-10696への用量依存的応答を見た後、研究者らは本物のマールブルグウイルスを使用して化合物をテストしました。 これらの研究はテキサス生物医学研究所のBSL-4ラボで行われ、この化合物が、ウイルスに一般的に感染する免疫細胞型であるマクロファージを含むXNUMXつのヒト細胞型で生きたマールブルグウイルスの出芽と拡散を阻害することを発見しました。

最後に、彼らはマールブルグウイルスにさらされたマウスの化合物を評価しました。 FC-10696で治療されたマウスは、病気の症状を示すのに時間がかかり、ウイルス量が減少しました。

「これらは私たちの化合物の最初の有望なinvivoデータです」とHartyは言います。 「対照群はすべて非常に早く病気になり死亡しましたが、治療を受けた動物ではXNUMX人の生存者がいて、他の人は臨床症状の発症が遅れていました。 私たちの阻害剤が効果を発揮していることを示しています。」

マールブルグおよびエボラウイルスのVP40タンパク質の出芽を可能にする部分は、PPxYモチーフとして知られています。 SARS-CoV-2は、ヒト細胞に感染するために使用するスパイク（S）タンパク質にもこのモチーフを持っています。 まだ発表されていない追跡実験で、研究者らは、FC-10696がヒト肺上皮細胞におけるSARS-CoV-2コロナウイルスの出芽を阻害できたという証拠を発見しました。

「SARS-CoV-2の研究は進行中であり、非常にエキサイティングです」とハーティは言います。

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Ronald N. Hartyは、ペンシルベニア大学獣医学部の病理生物学および微生物学の教授です。

ハーティの共著者は、Ziying Han、Jingjing Liang、Ariel Shepley-McTaggart、およびPennVetのBruceD.Freedmanでした。 Fox Chase Chemical DiversityCenterのHongYe、Jay E. Wrobel、およびAllen B. Reitz; Intervi、LLCのMichael S. Saporito; テキサス生物医学研究所のアリソン・ウィガム、カトリーナ・カヴェリッシュ、オレナ・シュタンコ。 ハンは最初の著者であり、ハーティとシュタンコは共同執筆者でした。 HartyとFreedmanは、Intervi、LLCの共同設立者です。

この研究は、国立衛生研究所（助成金AI138052、AI138630、AI129890、およびAI070077）とウェルカムトラストからのイノベーター賞によって部分的にサポートされました。