タンパク質は社会的な生き物です。彼らもカメレオンです。細胞のニーズに応じて、細胞は構造を急速に変化させ、複雑なダンスで他の生体分子を捕らえます。
分子ディナーシアターではありません。むしろ、これらのパートナーシップは生物学的プロセスの中心です。遺伝子をオンまたはオフにするものもあります。老化した「ゾンビ」細胞を少しずつ動かして自己破壊させたり、脳のネットワークを再構築することで私たちの認知や記憶を最高の状態に保ったりする人もいます。
こうしたつながりはすでに幅広い治療法に影響を与えており、生体分子をモデル化して設計できる AI によって新しい治療法が加速される可能性があります。しかし、以前の AI ツールはタンパク質とその相互作用のみに焦点を当てており、タンパク質以外のパートナーは脇に置いていました。
今週、 調査 in 科学 酸素運搬体の中心を形成する鉄含有小分子など、タンパク質を物理的に捕捉する他のさまざまな生体分子をモデル化する AI の能力が拡張されました。
ワシントン大学の David Baker 博士が率いるこの新しい AI は、生体分子設計の範囲を広げます。 RoseTTAFold All-Atom と呼ばれるこのシステムは、DNA や RNA などの他の無数の生体分子を組み込むために、以前のタンパク質のみのシステムを基盤に構築されています。また、特定のタンパク質の機能に不可欠な小分子 (鉄など) も追加されます。
AI は、コンポーネントの 3D 構造については何も考えずに、コンポーネントの配列と構造からのみ学習しましたが、複雑な分子マシンを原子レベルでマッピングすることができます。
この研究では、RoseTTAFold All-Atom を生成 AI と組み合わせることで、心臓病の治療薬を簡単に摂取できるタンパク質を作成しました。このアルゴリズムはまた、血液が酸素を運ぶのを助ける鉄分が豊富な分子であるヘムと、代謝のために光を吸収する植物や細菌の化学物質であるビリンを制御するタンパク質も生成した。
これらの例は単なる概念の実証にすぎません。研究チームはRoseTTAFold All-Atomを科学者向けに一般公開しており、タンパク質複合体だけよりもはるかに複雑な複数の相互作用する生体コンポーネントを作成できるようになっている。さらに、その創作物は新しい治療法につながる可能性があります。
「ここでの私たちの目標は、より高度な治療法やその他の有用な分子を生成できるAIツールを構築することでした」と研究著者のウディ・アーハーン氏はプレスリリースで述べた。
夢でも見てろ
2020 年、Google DeepMind の AlphaFold と Baker Lab の RoseTTAFold は、半世紀にわたって科学者を困惑させてきたタンパク質構造予測の問題を解決し、タンパク質研究の新時代の到来をもたらしました。これらのアルゴリズムの最新バージョンは、科学的に既知および未知のすべてのタンパク質構造をマッピングしました。
次に、OpenAI の ChatGPT や Google の Gemini を支えるテクノロジーである生成 AI は、驚くべき範囲の活動を備えたデザイナー プロテインの創造的な熱狂を引き起こしました。新しく生成された一部のタンパク質は、カルシウムレベルを維持するホルモンを調節しました。他のものは、人工酵素やタンパク質を生成し、 すぐに形を変える 電子回路のトランジスタのようなもの。
生成型 AI は、タンパク質構造の新しい世界を幻覚させることで、私たちの生物学と健康を制御する合成タンパク質の世代を思いつく可能性を秘めています。
しかし、問題があります。デザイナー プロテイン AI モデルはトンネル視野を持っています。 あまりに プロテインに焦点を当てました。
生命の分子構成要素を想像するとき、タンパク質、DNA、脂肪酸が思い浮かびます。しかし、細胞内では、これらの構造は多くの場合、周囲の構成要素と噛み合う小分子によって一緒に保持され、一緒に機能的な生体集合体を形成します。
一例は、鉄を組み込んだ環状分子であるヘムです。ヘムは赤血球内のヘモグロビンの基礎であり、体全体に酸素を運び、さまざまな化学結合を使用して周囲のタンパク質の「フック」をつかみます。
一連の分子「文字」としてモデル化できるタンパク質や DNA とは異なり、小さな分子とその相互作用を捉えるのは困難です。しかし、それらは生物学の複雑な分子機械にとって不可欠であり、その機能を劇的に変える可能性があります。
だからこそ、研究者らは新しい研究で、AIの範囲をタンパク質以外にも広げることを目指したのだ。
著者らは論文の中で、タンパク質、DNA、その他の修飾を含む生体分子について「すべての原子の3D座標を生成できる構造予測法の開発に着手した」と述べている。
タッグチーム
研究チームは、他の分子を組み込むために以前のタンパク質モデリング AI を変更することから始めました。
AI は 2 つのレベルで動作します。最初のレベルでは、ページ上の単語など、タンパク質の一次元の「文字」シーケンスを分析します。次に、3D マップは、各タンパク質の「単語」が他のタンパク質からどれだけ離れているかを追跡します。最後に、GPS に似た XNUMXD 座標によってタンパク質の全体構造がマッピングされます。
次にアップグレードです。小分子の情報をモデルに組み込むために、チームは原子サイトと化学結合に関するデータを最初の 2 つの層に追加しました。
3 つ目では、キラリティー、つまり化学物質の構造が左巻きか右巻きかに焦点を当てました。私たちの手と同じように、化学物質も鏡像構造を持つことができます。 大きく異なる生物学的影響。手袋を着用するのと同じように、化学薬品の正しい「利き手」だけが特定のバイオアセンブリ「手袋」に適合します。
その後、RoseTTAFold All-Atom は、タンパク質、低分子、およびそれらの相互作用を記述する数十万のデータポイントを含む複数のデータセットでトレーニングされました。最終的に、それは、もっともらしいタンパク質集合体を構築するのに役立つ小分子の一般的な特性を学習しました。健全性チェックとして、チームはまた、安定した機能的なバイオアセンブリにつながる高品質の予測を特定するための「信頼度ゲージ」を追加しました。
以前のタンパク質のみの AI モデルとは異なり、RoseTTAFold All-Atom は「完全な生体分子システムをモデル化できる」とチームは書いています。
一連のテストでは、タンパク質と非タンパク質分子間の相互作用を迅速に予測することで、創薬の重要な要素である特定のタンパク質に小分子を「ドッキング」する方法を学習する際に、アップグレードされたモデルが以前の方法よりも優れた性能を発揮しました。
ブレイヴ·ニュー·ワールド
低分子を組み込むことで、まったく新しいレベルのカスタムタンパク質設計が可能になります。
概念実証として、チームは、RoseTTAFold All-Atom を独自の生成 AI モデルとメッシュ化しました。 以前に開発された そして、3つの異なる小分子のタンパク質パートナーを設計しました。
1つ目はジゴキシゲニンで、心臓病の治療に使用されるが副作用がある可能性がある。タンパク質を捕捉すると毒性が軽減されます。この分子に関する予備知識がなくても、AI は培養細胞でテストした際にジゴキシゲニンのレベルを調整するいくつかのタンパク質結合剤を設計しました。
AI はまた、赤血球内の酸素伝達に重要な小分子であるヘムと、さまざまな生物の光吸収を助けるビリンに結合するタンパク質も設計しました。
研究チームは、これまでの手法とは異なり、AIは専門知識がなくても小分子を捕捉する「新しいタンパク質を容易に生成」できると説明した。
また、タンパク質と低分子間の結合の強さを原子レベルで高精度に予測できるため、複雑な生体分子構造からなる全く新しい世界を合理的に構築することが可能になります。
「世界中の科学者が前例のない精度で生体分子を生成できるようにすることで、医学、材料科学などの未来を形作る画期的な発見と実用化への扉が開かれます」とベイカー氏は述べた。
画像クレジット: イアン・C・ヘイドン
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- 情報源： https://singularityhub.com/2024/03/08/this-ai-can-design-biomolecular-machines-with-atomic-precision/
