20 世紀初頭、アロイス アルツハイマー博士は、摘出したばかりの脳にある奇妙な変化に気づきました。この脳は50歳の女性のものだったが、彼女は徐々に記憶を失い、睡眠に苦しみ、攻撃性が増し、最終的に被害妄想に陥った。
顕微鏡で見ると、彼女の脳にはタンパク質の塊が絡み合っていました。不思議なことに、脳細胞内にも光沢のある脂肪の泡が蓄積されていたが、それらはニューロンではなかった。ニューロンとは、電気で輝き、私たちの思考や記憶の基礎となる脳細胞のことだ。その代わりに、グリアと呼ばれる脳細胞を支える脂肪袋が蓄積されます。
科学者たちは長い間、有毒タンパク質クラスターがアルツハイマー病を引き起こすか、アルツハイマー病を悪化させると考えてきた。これらの塊を壊すことを目的とした数十年にわたる研究はほとんど失敗に終わり、この取り組みは「夢の墓場」というあだ名が付けられました。最近勝利がありました。 初期の2023で、米国食品医薬品局は、タンパク質の塊を阻害することで認知機能の低下をわずかに遅らせるアルツハイマー病治療薬を承認した。 多くの論争 その安全性を超えて。
ますます多くの専門家が、精神喰い病と戦う別の方法を模索しています。スタンフォード大学のトニー・ウィス・コーレイ博士は、答えは元の情報源から得られるかもしれないと考えている。アロイス・アルツハイマーは、グリア細胞内の脂肪泡について初めて説明しましたが、現代的な遺伝的工夫が加えられています。
In 新しい研究、研究チームは、アルツハイマー病の潜在的な原因として脂肪泡に焦点を当てました。この疾患を持つ人々から提供された脳組織を使用して、彼らは、脂肪沈着に対して特に脆弱な細胞タイプの1つ、つまり脳の主要な免疫細胞であるミクログリアを特定した。
アルツハイマー病患者全員が過度に脂肪の多いミクログリアを持っていたわけではありません。そうした人たちは、APOE4と呼ばれる遺伝子の特定の変異体を保有していた。科学者たちは、APOE4がアルツハイマー病のリスクを高めることを以前から知っていましたが、その理由は謎のままでした。
脂肪の多い泡がその答えかもしれません。 APOE4を持つ人々から研究室で作製されたミクログリア細胞は急速に気泡を蓄積し、それを隣接する細胞に吐き出した。泡を含む液体で処理すると、健康なニューロンにアルツハイマー病の古典的な兆候が現れました。
この結果は、アルツハイマー病の遺伝的危険因子と脳の免疫細胞の脂肪泡との間の新たな関連性を明らかにした、と研究チームは述べた。 書いた 彼らの論文に。
「これは治療法の開発に新たな道を開くものです」と、この研究には関与していないペンシルベニア大学のミカル・ヘイニー博士は次のように述べています。 言われ ニュー·サイエンティスト.
忘れる遺伝子
2 種類のタンパク質がアルツハイマー病研究の中心となっています。
一つはβアミロイドです。これらのタンパク質は最初は細い鎖ですが、徐々に互いに掴み合って大きな塊を形成し、ニューロンの外側を汚します。もう一人の犯人はタウです。通常は無害なタウですが、最終的にはニューロン内でもつれを形成し、簡単には分解できなくなります。
これらのタンパク質は一緒になって、正常なニューロンの機能を阻害します。これらの塊を溶解またはブロックすると、理論的には神経細胞の健康が回復するはずですが、ほとんどの治療法では、臨床試験では記憶または認知の改善が最小限またはまったく示されていません。
一方、ゲノムワイドな研究により、APOEと呼ばれる遺伝子がこの病気の遺伝的調節因子であることが判明した。複数のバリエーションがあります。APOE2 は保護的ですが、APOEXNUMX は保護的です。 APOE4 病気のリスクを最大 12 倍に増加させるため、「」というニックネームが付けられています。忘れる遺伝子」研究というのは、 進行中の APOE4の悪影響を一掃する保護変異体を遺伝的に伝達すること。研究者らは、このアプローチにより記憶障害や認知障害が起こる前に阻止できることを期待している。
しかし、一部の APOE 亜種は保護的であり、他の亜種は保護的ではないのはなぜでしょうか?脂肪の多い泡が原因である可能性があります。
セルラー・ガストロノミー
ほとんどの細胞には小さな脂肪の泡が含まれています。 「脂肪滴」と呼ばれるそれらは、 本質的な エネルギー源。泡は他の細胞成分と相互作用して細胞の代謝を制御します。
それぞれの泡には、複雑に配置された脂肪の核があり、その周囲を柔軟な分子の「ラップ」で取り囲んでいます。脂肪滴は、細胞内の脂肪分子の毒性レベルを緩衝し、脳内の感染症に対する免疫応答を指示するために、サイズを急速に拡大または縮小することができます。
APOE は、これらの脂肪滴を制御する主要な遺伝子です。新しい研究では、脂肪沈着がAPOE4がアルツハイマー病のリスクを高める理由であるかどうかを尋ねた。
研究チームはまず、アルツハイマー病患者から提供された脳組織のさまざまな種類の細胞のすべてのタンパク質をマッピングした。一部には危険な APOE4 亜種が含まれていました。他の人はAPOE3を持っていましたが、病気のリスクは増加しませんでした。研究チームは、ニューロンや免疫細胞ミクログリアなどの他の無数の脳細胞タイプを含む、合計約 100,000 個の細胞を分析しました。
4 つの遺伝子変異の結果を比較したところ、研究チームは明らかな違いを発見しました。 APOEXNUMXを持つ人々は、脂肪滴を生成する酵素のレベルがはるかに高かったが、それはミクログリアにのみ存在した。私たちの遺伝物質を収容する核の周りに集まった液滴は、アロイス・アルツハイマーによる脂肪沈着物の最初の説明と似ています。
脂肪滴はまた、アミロイドやタウなど、アルツハイマー病の危険なタンパク質のレベルも増加させた。マウスの標準的な認知テストでは、脂肪滴が多いほどパフォーマンスが低下することがわかりました。ヒトと同様、APOE4変異体を持つマウスは「中性」APOE3を持つマウスよりもはるかに多くの脂肪ミクログリアを有し、免疫細胞の炎症レベルが高かった。
液滴はミクログリア内に蓄積しましたが、近くのニューロンにも容易に損傷を与えました。
研究チームはテストで、APOE4を持つ人々の皮膚細胞を幹細胞のような状態に変化させた。特定の用量の化学物質を投与することで、細胞がAPOE4遺伝子型を持つニューロンに発達するよう促した。
次に、高レベルまたは低レベルの脂肪滴を含むミクログリアから分泌物を収集し、操作されたニューロンをその液体で処理しました。脂肪泡のレベルが低い分泌物は細胞を傷つけませんでした。しかし、ニューロンに高用量の脂肪滴を投与すると、典型的なアルツハイマー病のタンパク質であるタウが疾患を引き起こす形態に急速に変化した。最終的に、これらのニューロンは死滅しました。
脂肪泡が発生するのはこれが初めてではない アルツハイマー病と関連がある, しかし、その理由がより明確に理解できるようになりました。 APOE4 を持つミクログリアに脂肪滴が蓄積し、これらの細胞を炎症状態に変化させ、近くのニューロンに損傷を与え、死に至る可能性があります。この研究は、アルツハイマー病やその他の神経変性疾患の主な原因として脳内の不規則な免疫反応を強調する最近の研究に追加されるものです。
脂肪滴レベルを下げることでAPOE4患者のアルツハイマー病の症状を軽減できるかどうかはまだ不明だが、研究チームは試してみたいと考えている。
4 つの方法は、APOEXNUMX ミクログリアで脂肪滴を生成する酵素を遺伝的に阻害することです。もうXNUMXつの選択肢は、薬剤を使用して細胞に組み込まれた処理システム（基本的には酸で満たされた泡）を活性化し、脂肪泡を分解することです。これは、有毒なタンパク質の塊を破壊するために以前から使用されてきたよく知られた戦略ですが、脂肪滴を除去するために再加工される可能性があります。
「我々の研究結果は、アルツハイマー病の遺伝的危険因子とミクログリアの脂肪滴蓄積との関連性を示唆しており、アルツハイマー病の治療戦略を提供する可能性がある」と研究チームは論文に書いている。
次のステップとして、彼らは、保護的なAPOE2変異体がミクログリアにおける脂肪滴の蓄積を阻止できるかどうか、そしておそらく最終的には脳の記憶と認知を救うことができるかどうかを研究している。
画像のクレジット： Richard Watts 博士、バーモント大学およびオレゴン健康科学大学フェア ニューロイメージング研究所
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