Gehirnorganoide haben einen langen Weg zurückgelegt. Diese höchstens erbsengroßen Minigehirne werden aus Stammzellen oder umprogrammierten Hautzellen hergestellt und in einem Bioreaktor voller Nährstoffe aufgewirbelt. Mit verschiedenen molekularen Inhaltsstoffen können Wissenschaftler Mini-Gehirne dazu bringen, nach und nach Streifen und Strukturen zu entwickeln, die denen eines wachsenden fötalen Gehirns ähneln, in der Hoffnung, eines Tages fehlerhafte Gehirnregionen durch im Labor gezüchtete Gehirnklumpen zu ersetzen.

Diese Woche hat ein Team aus Japan den Mini-Gehirnen eine längst überfällige Superkraft hinzugefügt: Hormone abpumpen die das Leben kontrollieren.

Ausgehend von menschlichen Stammzellen züchteten sie eine unkonventionelle Charge von Minigehirnen, die die Hypophyse, das Hormonzentrum des Gehirns, nachahmen. Die Hypophyse, ein winziges Nugget an der Schädelbasis, ist eine zentrale Autobahn, die das Gehirn mit anderen Teilen des Körpers verbindet und Stress, Stoffwechsel, Herz- und Blutgefäßreaktionen sowie die Fortpflanzung steuert.

Bei der Transplantation in Mäuse mit einer beschädigten Hypophyse pumpten die menschlichen Zellen ein wichtiges Hormon aus, das normalerweise von der Drüse in gleichmäßigem Tempo ausgeschüttet wird. Die Transplantation dauerte über 24 Wochen ohne Nebenwirkungen oder Immunabstoßung.

Das Verrückteste daran war, dass die Mini-Hypophyse in der Nähe der Nieren – und nicht des Gehirns – unter einer schützenden faserartigen Hülle versteckt war, die sie umhüllte. Obwohl immer noch eine Operation erforderlich ist, zeigt die Methode, dass es bei im Gehirn hergestellten Hormonen, die in den Blutkreislauf gelangen, nicht immer notwendig ist, gesunde Ersatzhormone in das Gehirn des Wirts selbst zu transplantieren.

Indem den Mäusen eine Chemikalie injiziert wurde, die eine bakterielle Infektion nachahmt, pumpte das transplantierte Nugget ein Hormon aus seinem neuen Nierenlebensraum aus, um einen Gegenangriff zur Bekämpfung des Immunstresses zu starten.

Obwohl diese „durchnässten“ Organoide noch lange nicht für den Einsatz bei Menschen mit Hypophysenproblemen geeignet sind, tragen sie dazu bei, die Lücke zwischen Gehirn und Körper zu schließen, indem sie ihre einzigartige Form von Hormonbotschaftern nutzen.

„Diese Methode zur Erzeugung von gereinigtem Hypophysengewebe eröffnet neue Forschungsmöglichkeiten für die regenerative Medizin der Hypophyse.“ sagte Studienautor Dr. Hidetaka Suga von der Universität Nagoya.

Das hormonelle Gehirn

Minigehirne sind ein Durchbruch für die Neurowissenschaften. Sie geben beispiellose Einblicke in die frühen Stadien der menschlichen Entwicklung. Sie erzeugen Funken durch elektrische Aktivität. Und, vielleicht ein bisschen Frankenstein-artig, das können Mini-Gehirnbrocken physisch anschließen präparierte Muskeln in einer Laborschale und steuerte ihre Kontraktionen bei Bedarf, und Wiederherstellung des Sehvermögens verletzter Ratten. Ihre zunehmende Raffinesse löste sogar eine hitzige Debatte aus darüber, ob diese körperlosen Gehirnbrocken bewusst werden können.

Doch eine wichtige Fähigkeit fehlt ihnen: den Rest des Körpers mit einer Flut von Hormonen zu überschütten. Wenn man an Gehirnzellen denkt, kommen einem sofort Neuronen in den Sinn. Ich stelle mir ihre Rechenleistung vor, wie sie elektrische Signale verwenden, um dynamische Netzwerke zu verweben, die unserem Erkennen, Lernen, Denken und Erinnern zugrunde liegen. Aber Neuronen sind nicht die einzigen Zellen im Gehirn.

Tief im Hinterkopf steckt ein winziges Nugget, das enorme Kräfte ausübt. Als Kind hilft es einem beim Wachsen. Bei Erwachsenen schüttet es Stresshormone aus – wenn es nötig ist, um Sie auf den Beinen zu halten – und sorgt für einen gesunden Stoffwechsel. Die Hypophyse ist der große Maestro, der eine Symphonie von Hormonen steuert, die Ihre Körperfunktionen reibungslos steuern.

Diese Hormone stammen nicht von Neuronen. Sie werden vielmehr von kortikotropen Zellen im Gehirn gesteuert, die sich ständig mit ihren neuronalen Nachbarn darüber beraten, welcher Hormonbotenstoff als nächstes hergestellt werden soll.

Sie sind ein anspruchsvoller Haufen. Diese Zellen sind im Grunde die große zentrale Station für die Aussendung hormoneller Botenstoffe vom Gehirn an die gesamte Körperlandschaft. Wachstumshormone beispielsweise tragen dazu bei, das Wachstum und die Regeneration des Körpers anzuregen. Vasopressin befiehlt den Nieren, die Wasser- und Elektrolytretention zu regulieren, was sowohl für den Kampf gegen geschwollene Gesichter am Morgen als auch für die Aufrechterhaltung eines konstanten Blutdrucks wichtig ist. Einige Hormone steuern die Pubertät und Fruchtbarkeit. Andere, wie Oxytocin – auch als „Liebeshormon“ bekannt – helfen einer Mutter, eine Bindung zu ihrem neugeborenen Kind aufzubauen.

Daher ist es nicht verwunderlich, dass die Ergebnisse bei einem Ausfall der Hypophyse nicht besonders schön sind. Ihre Blutdrucktanks. Sie werden ohne Vorwarnung ohnmächtig. Kinder haben Schwierigkeiten zu wachsen.

Von der als Hypopituitarismus bezeichneten Erkrankung sind in den USA etwa 200,000 Menschen betroffen. Das wichtigste Hormon, das fehlt, ist ACTH (adrenocorticotropes Hormon), das den Stress und die Immunantwort des Körpers reguliert. Es gibt kein Heilmittel. Die einzige Möglichkeit, der Störung entgegenzuwirken, ist eine Hormonersatztherapie, deren korrekte Verabreichung schwierig sein kann.

Der ACTH-Spiegel schwankt je nach zirkadianem Rhythmus einer Person. Unzureichender Ersatz kann letztlich zu einer tödlichen Krise führen. Zu viel löst das Cushing-Syndrom aus, das mit einer Vielzahl gesundheitlicher Probleme einhergeht.

Warum also nicht einen Gehirnersatz durch Kopieren und Einfügen?

Ein Balanceakt

Organoide sind für das Team kein Unbekannter. Zurück in 2011Sie züchteten 3D-Gewebe aus embryonalen Stammzellen von Mäusen, die sich selbst zu reifen Zellen organisierten, die Teile der Hypophyse nachahmten. Nachfolgende Studien mit menschlichen Zellen ergaben ebenfalls Zellklumpen, die der Hypophyse nachahmten.

Das Ziel hier, so erklärten die Autoren, bestand darin, das Rezept für im Labor hergestellte Mini-Hypophysen zu entwickeln, die für die Transplantation bereit sind.

Im ersten Schritt identifizierte das Team drei verschiedene molekulare Signalwege, die dabei halfen, die natürliche Entwicklung der Hypophyse genau zu verfolgen. Stellen Sie sich das so vor, als würden Sie Gewürze für ein Gericht kombinieren, um die perfekte Mischung zu erhalten. Anschließend züchteten sie über 100 Tage lang entweder menschliche Stammzellen oder induzierte pluripotente Stammzellen (iPSCs), die aus Hautzellen chemisch umprogrammiert wurden, um Stammzellen zu ähneln.

Das „Rezept“ war der Schlüssel. Frühere Studien fügten Zutaten aus tierischen Produkten hinzu, sogenannte „Feeder“, die das Wachstum dieser Gehirnklumpen beeinträchtigten. Die neue Rezeptur wiederum kommt ohne Feeder aus und fördert dennoch die Entwicklung der Stammzellen zu funktionellem Hypophysengewebe. Der Trick bestand darin, den üblichen Entwicklungsprozess der Gehirnregion zu kapern und zwei Neurochemikalien hinzuzufügen, um ihr Wachstum voranzutreiben.

29 Tage später sonderten die Kleckse leicht ACTH ab, während sie in einer Schale schwebten. Der Hormonspiegel stieg im Laufe der Zeit stetig an und reagierte auf Medikamente, die normalerweise die Hypophyse und ihre hormonelle Stressreaktion aktivieren.

Ein kurzer Test der genetischen Ausstattung der Mini-Gehirne zeigte, dass sie noch andere hormonelle Tricks im Ärmel haben. Ähnlich wie die echte Hypophyse enthielten die Organoide Zellen, die theoretisch mehrere Arten von Hormonen produzieren können.

Als ultimativen Test transplantierte das Team die Minigehirne in Mäuse mit beschädigter Hypophyse. Sie verzichteten auf eine Gehirnoperation und führten ein 107 Tage altes Organoid direkt neben den Nieren ein. Die Idee klingt bizarr. Aber hier macht es Sinn: Da Hormone über den Blutkreislauf auf den Körper wirken, kann das Hypophysenorganoid theoretisch auch dann funktionieren, wenn es weit vom Gehirn entfernt platziert ist.

Das Mini-Gehirntransplantat blühte neben der Niere auf. Es wurden mehrere Arten hormonsekretierender Zellen mit einer Dosis Stammzellen entwickelt, was bedeutet, dass sich das Transplantat möglicherweise selbst erneuern könnte. Im Vergleich zu einer Kontrollgruppe von Mäusen mit Hypophysenschäden zeigten die transplantierten Mäuse bereits nach vier Wochen höhere ACTH-Werte – eine Verbesserung, die mindestens 24 Wochen anhielt.

Als das transplantierte Organoid einer Vielzahl von Stressfaktoren wie emotionalem Stress oder durch Infektionen verursachtem Immunstress ausgesetzt wurde – hier mithilfe einer chemischen Nachahmung –, beschleunigte es seine Hormonproduktion, um den Angriffen entgegenzuwirken.

Die Mini-Gehirne sind nicht perfekt. Nach sechs Monaten zeigten einige bereits Verfall in ihrem Zentrum. Sie konzentrierten sich jedoch auf nicht-neurale Zellen und sind ein vielversprechender Schritt hin zu Gehirnorganoiden, die Hormone absondern. Wenn sie weiterentwickelt werden, stellen sie ein potenzielles regeneratives Heilmittel für Menschen dar, denen die Hypophysenfunktion fehlt – und möglicherweise auch für andere hormonelle Störungen im Gehirn.

Als nächstes plant das Team, die Stammzellen in den Organoiden weiter zu erforschen und zu sehen, ob sie das Wachstum des Mini-Gehirns aufrechterhalten können.

„Für nichtklinische oder klinische Studien werden wir weiterhin Herstellungsmethoden für Zelllinien in klinischer Qualität entwickeln, die Wirksamkeit dieser Linien bei Tieren wie Affen bewerten und die Funktionalität von Produkten nach der Transplantation bestätigen“, sagte Suga.

Bild-Kredit: Arima et. al./Stammzellberichte

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• Quelle: https://singularityhub.com/2023/06/14/mini-human-brains-implanted-in-mice-pumped-out-anti-stress-hormones/