Von dem Moment an, in dem Sie einen Bissen Nahrung verschlucken, bis zu dem Moment, in dem er Ihren Körper verlässt, arbeitet der Darm hart daran, dieses seltsame Material von außen zu verarbeiten. Es muss Brocken in kleine Stücke zerlegen. Es muss gesunde Nährstoffe von Giftstoffen oder Krankheitserregern unterscheiden und nur das aufnehmen, was nützlich ist. Und das alles, während die teilweise verarbeitete Nahrung in eine Richtung durch verschiedene Verdauungsanlagen transportiert wird – Mund, Speiseröhre, Magen, durch den Darm und wieder heraus.

„Verdauung ist überlebenswichtig“, sagte er Marissa Scavuzzo, Postdoktorand an der Case Western Reserve University in Ohio. „Wir machen das jeden Tag, aber wenn man wirklich darüber nachdenkt, klingt es auch sehr fremd und fremdartig.“

Der Abbau von Nahrungsmitteln erfordert die Koordination Dutzender Zelltypen und vieler Gewebe – von Muskelzellen und Immunzellen bis hin zu Blut- und Lymphgefäßen. An der Spitze dieser Bemühungen steht das Darmnervensystem, das sogenannte enterische Nervensystem, das die Darmwände von der Speiseröhre bis zum Rektum durchdringt. Dieses Netzwerk kann nahezu unabhängig vom Gehirn funktionieren; Tatsächlich hat ihm seine Komplexität den Spitznamen „das zweite Gehirn“ eingebracht. Und genau wie das Gehirn besteht es aus zwei Arten von Zellen des Nervensystems: Neuronen und Gliazellen.

Glia galt einst als bloßer Klebstoff, der den Raum zwischen Neuronen füllt, und wurde im Gehirn im 20. Jahrhundert größtenteils ignoriert. Offensichtlich waren Neuronen die Zellen, die Dinge geschehen ließen: Durch elektrische und chemische Signale materialisieren sie unsere Gedanken, Gefühle und Handlungen. Doch in den letzten Jahrzehnten haben Glia ihre Identität als passive Diener abgelegt. Neurowissenschaftler haben zunehmend entdeckt dass Gliazellen im Gehirn und im Nervensystem eine physiologische Rolle spielen, die einst den Neuronen vorbehalten schien.

Eine ähnliche Glia-Abrechnung findet jetzt im Darm statt. Eine Reihe von Studien hat auf die vielfältigen aktiven Rollen hingewiesen, die enterische Glia bei der Verdauung, der Nährstoffaufnahme, dem Blutfluss und den Immunreaktionen spielen. Andere enthüllen die Vielfalt der im Darm vorkommenden Gliazellen und wie jeder Typ das System auf bisher unbekannte Weise verfeinern kann. In einer aktuellen, noch nicht begutachteten Studie wurde eine neue Untergruppe von Gliazellen identifiziert, die Nahrung auf ihrem Weg durch den Verdauungstrakt wahrnimmt und dem Darmgewebe signalisiert, sie zusammenzuziehen und auf ihrem Weg zu transportieren.

Enterische Gliazellen „scheinen an der Schnittstelle vieler verschiedener Gewebetypen und biologischer Prozesse zu sitzen“, sagte er Seyedeh Faranak Fattahi, Assistenzprofessor für zelluläre Molekularpharmakologie an der University of California, San Francisco. Sie „verbinden viele Punkte zwischen verschiedenen physiologischen Rollen“.

Sie werden nun mit bestimmten Magen-Darm-Erkrankungen und Schmerzsymptomen in Verbindung gebracht. Das Verständnis der unterschiedlichen Rollen, die sie im Darm spielen, könnte für die Entwicklung von Behandlungen von entscheidender Bedeutung sein, sagte Scavuzzo. „Hoffentlich ist dies so etwas wie der Beginn der Gliazellen-Renaissance im Darm.“

Glia macht alles

Wissenschaftler wissen seit über einem Jahrhundert von enterischen Gliazellen, aber bis vor Kurzem verfügte niemand über Werkzeuge, um sie zu untersuchen. Forscher könnten Neuronen untersuchen, indem sie die von ihnen ausgelösten Aktionspotentiale erfassen. Aber im Vergleich zu Neuronen seien Gliazellen elektrophysiologisch „langweilig“, sagte er Brian Gulbransen, außerordentlicher Professor für Neurowissenschaften an der Michigan State University. Abgesehen von einigen Berichten, die auf ihre Rolle bei der Erhaltung eines gesunden Darmgewebes hinwiesen, wurden sie noch immer wenig erforscht und unterschätzt.

Das hat sich im letzten Jahrzehnt oder so geändert. Neue Werkzeuge, die es Wissenschaftlern ermöglichen, die Genaktivität in Glia zu manipulieren oder sie auf unterschiedliche Weise zu visualisieren, haben „die Art und Weise, wie wir das enterische Nervensystem betrachten, dramatisch verändert“, sagte er Keith Sharkey, Professor für Physiologie und Pharmakologie an der University of Calgary. Beispielsweise ermöglichte die Kalziumbildgebung, eine Methode, die Gulbransen während seiner Zeit als Postdoktorand in Sharkeys Labor entwickelte, die Analyse der Gliaaktivität durch Verfolgung des Kalziumspiegels in Zellen.

Dank einiger dieser neueren Technologien wissen Wissenschaftler jetzt, dass enterische Gliazellen zu den ersten Reaktionen auf Verletzungen oder Entzündungen im Darmgewebe gehören. Sie tragen dazu bei, die Barriere des Darms aufrechtzuerhalten, um Giftstoffe fernzuhalten. Sie vermitteln die Kontraktionen des Darms, die den Nahrungsfluss durch den Verdauungstrakt ermöglichen. Glia regulieren Stammzellen in der äußeren Darmschicht und sind entscheidend für die Geweberegeneration. Sie chatten mit dem Mikrobiom, den Neuronen und den Zellen des Immunsystems und verwalten und koordinieren deren Funktionen.

„Wir glauben, dass sie alles tun“, sagte Gulbransen. „Je mehr die Leute über sie erfahren, desto weniger überraschend ist es, dass sie diese vielfältigen Rollen übernehmen.“

Sie können auch zwischen Rollen wechseln. Es wurde gezeigt, dass sie in Laborschalen ihre Identität ändern und von einem Gliazelltyp zum anderen wechseln – eine nützliche Fähigkeit in der sich ständig verändernden Darmumgebung. Sie sind „so dynamisch, ausgestattet mit der funktionellen Fähigkeit, so viele verschiedene Dinge zu tun und sitzen in dieser unglaublich schwankenden und komplexen Umgebung“, sagte Scavuzzo.

Auch wenn die Begeisterung für Glia im enterischen Nervensystem zunimmt, müssen Wissenschaftler wie Scavuzzo noch ziemlich grundlegende Fragen klären – etwa, wie viele Arten enterischer Glia überhaupt existieren.

Eine Kraft, mit der man rechnen muss

Scavuzzo entwickelte bereits als Kind eine Faszination für die Verdauung, als sie Zeuge der gesundheitlichen Probleme ihrer Mutter wurde, die auf eine angeborene Verkürzung der Speiseröhre zurückzuführen war. Als Scavuzzo mit ansehen musste, wie ihre Mutter Magen-Darm-Komplikationen durchmachte, untersuchte sie im Erwachsenenalter den Darm, um Behandlungsmöglichkeiten für Patienten wie ihre Mutter zu finden. „Ich bin mit dem Wissen aufgewachsen, dass es wichtig ist, diese Dinge zu verstehen“, sagte sie. „Je mehr wir wissen, desto besser können wir eingreifen.“

Im Jahr 2019, als Scavuzzo ihre Postdoktorandenforschung bei Case Western begann Paul Tesar, eine weltweite Expertin für Glia-Biologie, wusste sie, dass sie die Vielfalt der enterischen Glia entschlüsseln wollte. Da sie die einzige Wissenschaftlerin in Tesars Labor war, die den Darm und nicht das Gehirn untersuchte, scherzte sie oft mit ihren Kollegen, dass sie das komplexere Organ untersuchte.

Im ersten Jahr hatte sie große Schwierigkeiten, die einzelnen Zellen im Darm zu kartieren, was sich als schwierige Forschungsumgebung herausstellte. Der Anfang des Dünndarms, der Zwölffingerdarm, auf den sie sich bei ihren Studien konzentrierte, war besonders hart. Die saure Galle und die Verdauungssäfte des Zwölffingerdarms zersetzten die RNA, das genetische Material, das Hinweise auf die Identität der Zellen enthielt, und machten ihre Extraktion nahezu unmöglich. Im Laufe der nächsten Jahre entwickelte sie jedoch neue Methoden, um an dem empfindlichen System zu arbeiten.

Diese Methoden ermöglichten ihr einen „ersten Einblick in die Vielfalt dieser Gliazellen“ in allen Geweben des Zwölffingerdarms, sagte Scavuzzo. Im Juni berichtete sie in einem auf dem Preprint-Server biorxiv.org veröffentlichten Artikel, der noch nicht von Experten begutachtet wurde, über die Entdeckung ihres Teams sechs Untertypen von Gliazellen, darunter eine, die sie „Hub-Zellen“ nannten.

Hub-Zellen exprimieren Gene für einen mechanosensorischen Kanal namens PIEZO2 – ein Membranprotein, das Kraft wahrnehmen kann und typischerweise in Geweben vorkommt, die auf körperliche Berührung reagieren. Andere Forscher kürzlich gefunden PIEZO2 ist in einigen Darmneuronen vorhanden; Der Kanal ermöglicht es Neuronen, Nahrung im Darm zu erkennen und weiterzubewegen. Scavuzzo stellte die Hypothese auf, dass Glia-Nabenzellen auch Kraft wahrnehmen und andere Darmzellen anweisen können, sich zusammenzuziehen. Sie fand Hinweise darauf, dass diese Hubzellen nicht nur im Zwölffingerdarm, sondern auch im Ileum und Dickdarm vorkamen, was darauf hindeutet, dass sie wahrscheinlich die Motilität im gesamten Verdauungstrakt regulieren.

Sie löschte PIEZO2 aus enterischen Glia-Hub-Zellen von Mäusen, was ihrer Meinung nach dazu führen würde, dass die Zellen die Fähigkeit verlieren würden, Kraft wahrzunehmen. Sie hatte Recht: Die Darmmotilität verlangsamte sich und der Nahrungsinhalt sammelte sich im Magen. Aber der Effekt war subtil, was die Tatsache widerspiegelt, dass auch andere Zellen eine Rolle dabei spielen, teilweise verdaute Nahrung physisch durch den Darm zu transportieren, sagte Scavuzzo.

Es sei möglich, dass jeder beteiligte Zelltyp eine andere Art der Kontraktion regulieren könnte, schlug sie vor – „oder es könnten einfach zusätzliche Mechanismen sein, die Organismen entwickelt haben, um sicherzustellen, dass wir unsere Nahrung weiter verdauen können, um am Leben zu bleiben.“ Wahrscheinlich gebe es bei der Verdauung viele Sicherheitsmaßnahmen, da es sich um einen so wichtigen Prozess handele, fügte sie hinzu.

Das Experiment lieferte klare Beweise dafür, dass neben anderen Zellen auch Gliazellen über diesen mechanosensorischen Kanal „physische Kräfte wahrnehmen können“, sagte er Vassilis Pachnis, Leiter des Labors für Nervensystementwicklung und Homöostase am Francis Crick Institute. Wenn sie dann die Kraftveränderung spüren, können sie die Aktivität neuronaler Schaltkreise so verändern, dass sie Muskelkontraktionen auslösen. „Es ist eine wunderbare Arbeit“, sagte er.

Hubzellen sind nur einer von vielen Glia-Subtypen, die im Darm eine funktionelle Rolle spielen. Scavuzzos neue sechs Untertypen, hinzugefügt in früheren Untersuchungen charakterisiert, Zusammen ergeben sie 14 bekannte Untergruppen von Glia im Zwölffingerdarm, Ileum und Dickdarm. In den kommenden Jahren werden wahrscheinlich noch weitere entdeckt, von denen jede ein neues Potenzial hat, die Funktionsweise der Verdauung besser zu erklären und es Forschern zu ermöglichen, Behandlungen für eine Vielzahl von Magen-Darm-Erkrankungen zu entwickeln.

Ein Schmerz im Bauch

Magen-Darm-Erkrankungen gehen neben störenden Verdauungsproblemen oft auch mit Schmerzen einher. Das falsche Essen oder zu viel vom richtigen Essen kann Magenschmerzen verursachen. Diese Bauchgefühle werden von enterischen Nervenzellen, einschließlich Gliazellen, gesteuert. Da mittlerweile bekannt ist, dass Gliazellen die Aktivität von Immunzellen steuern, wird vermutet, dass sie bei vielen Magen-Darm-Störungen und -Erkrankungen eine Rolle spielen, was sie zu guten potenziellen Zielen für Behandlungen macht.

Vor einigen Jahren fanden Pachnis und seine Gruppe heraus, dass Gliazellen zu den ersten Zelltypen gehören, die auf Verletzungen oder Entzündungen im Darm von Mäusen reagieren, und dass Manipulationen an enterischen Gliazellen ebenfalls eine Entzündungsreaktion hervorrufen können. Im Darm scheinen Gliazellen eine ähnliche Rolle zu spielen wie echte Immunzellen, sagte Pachnis, und daher könne ihre Fehlfunktion zu chronischen Autoimmunerkrankungen führen entzündliche Darmerkrankungen, wie Colitis ulcerosa und Morbus Crohn. „Gliazellen spielen definitiv eine Rolle bei der Entstehung, der Pathogenese und dem Fortschreiten der verschiedenen Darmerkrankungen“, sagte er.

Gliazellen sind wahrscheinlich aufgrund ihrer zentralen Rolle bei der Kommunikation zwischen dem Mikrobiom, Immunzellen und anderen Darmzellen beteiligt. Gesunde Gliazellen stärken die Epithelbarriere des Darms, eine Zellschicht, die Giftstoffe und Krankheitserreger fernhält und Nährstoffe aufnimmt. Bei Patienten mit Morbus Crohn funktionieren die Gliazellen jedoch nicht richtig, was zu einer schwächeren Barriere und einer unangemessenen Immunantwort führt.

„Verschiedene Glia-Subtypen können bei einer Vielzahl von Krankheiten und Störungen, bei denen die Motilität beeinträchtigt ist, unterschiedlich funktionieren oder nicht funktionieren“, sagte Scavuzzo. Sie wurden auch mit Nervenentzündungen, Überempfindlichkeit in den Organen und sogar dem Absterben von Neuronen in Verbindung gebracht.

Gulbransen und sein Team haben das beispielsweise kürzlich herausgefunden Glia tragen zu Darmschmerzen bei durch die Sekretion von Molekülen, die Neuronen sensibilisieren. Dies sei wahrscheinlich eine adaptive Reaktion, die darauf abzielt, die Aufmerksamkeit des Darms auf schädliche Substanzen zu lenken, um diese zu beseitigen, was als Nebenwirkung Schmerzen verursacht, sagte Gulbransen.

Die heute veröffentlichten Ergebnisse in Wissenschaftliche Signalisierungdeuten darauf hin, dass die gezielte Behandlung von Glia dabei helfen könnte, einen Teil der Schmerzen zu lindern, die durch entzündliche Erkrankungen des Darms verursacht werden.

Gliazellen selbst können auch durch genetische Probleme, den Kontakt mit Metaboliten aus dem Mikrobiom, schlechte Ernährung oder andere Faktoren gestresst werden. Fattahi hat beobachtet, dass gestresste enterische Gliazellen unabhängig von der Ursache das gesamte Gewebe beeinflussen und manchmal sogar benachbarte Neuronen schädigen oder Immunzellen rekrutieren, was zu zusätzlichen Entzündungen und Schmerzen führt.

Diese neuen Studien zu enterischen Gliazellen werden einen großen Beitrag zur Erklärung vieler Magen-Darm-Erkrankungen leisten, die Forscher bisher nur schwer verstehen und behandeln konnten, sagte Sharkey. „Ich bin wirklich gespannt, wie sich diese Zellen im Laufe der Jahre zu zentralen Figuren der enterischen Neurobiologie entwickelt haben.“

Es werde immer klarer, dass das Neuron im Darmsystem nicht allein agiere, fügte er hinzu. „Es gibt diese wunderbaren Partner bei Glia, die es ihm wirklich ermöglichen, seine Sache auf die effizienteste und effektivste Art und Weise zu erledigen.“

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