På 16-talet skapade den belgiske kartografen Abraham Ortelius världens första moderna atlas - en samling kartor som han kallade "The Theatre of the World." Kartorna, ritade av Ortelius och andra, beskrev vad som vid den tiden var den bästa kunskapen om världens kontinenter, städer, berg, floder, sjöar och hav och hjälpte till att inleda en ny förståelse av global geografi.

På samma sätt inleder skapandet av cellatlaser - kartor över organ och kroppar konstruerade cell för cell - en ny era i vår förståelse av biologi. Kraftfulla sekvenserings- och avbildningsteknologier som uppfunnits under det senaste decenniet avslöjar med oöverträffad detalj sammansättningen av mänskliga organ och vävnader, från bukspottkörteln och levern till moderkakan, såväl som hos andra djur som musen och fruktflugan. Med dessa nya verktyg kan forskare fingeravtrycka enskilda celler baserat på vilka gener de uttrycker. Den informationen har avslöjat subtila och oanade distinktioner mellan celler och har börjat belysa hur mångfalden av celltyper kan vara avgörande för en sund funktion hos organ.

"Vi är vid denna fantastiska tidpunkt inom vetenskapen där vi nu kan förstå sammansättningen av dessa celltyper," sa Steve Quake, en bioingenjör och biofysiker vid Stanford University som hjälpte till att utveckla de teknologier som gör cellatlas möjliga. "Det har förändrat hur vi förstår hur mänsklig biologi fungerar."

Två cellatlas ansträngningar, en del av National Institutes of Health's 250 miljoner dollar i hjärncellsräkning, som just släppt sina resultat illustrerar spänningen som bubblar upp i fältet. Idag i Natur, publicerade en koalition av laboratorier nio studier som bildas tillsammans en detaljerad atlas över mushjärnan — den mest omfattande däggdjurshjärnatlasen hittills. Den beskriver mer än 5,300 XNUMX typer av celler som finns i hela organet. Hur dessa celler är fördelade och är relaterade till varandra antyder många spännande idéer om utvecklingen av däggdjurshjärnan.

Förra månaden, i ett annat landmärkebidrag till cellatlasprojektet, publicerades ett globalt nätverk av samarbetspartners en svit med papper in Vetenskap tidskrifter som dokumenterade den otroliga cellulära mångfalden och komplexiteten i den mänskliga hjärnan. Det är inte en komplett atlas eftersom forskarna endast profilerade prover av celler över organet. Ändå erbjuder den den mest detaljerade kartan över den mänskliga hjärnan som någonsin gjorts.

På grund av det arbetet är det uppenbart att den mänskliga hjärnan innehåller minst 3,300 XNUMX olika typer av neuroner, som var och en uttrycker en annan uppsättning gener, vilket antyder att cellerna kan tjäna en rad lite olika funktioner. Mycket av denna mångfald, visar det sig, finns i de mindre studerade och mer evolutionärt antika områdena i hjärnan.

Denna mänskliga hjärncellsatlas är bara en tidig utgåva. När forskare fortsätter med uppgiften att sammanställa och klassificera varje enskild cell i hjärnan, kommer de sannolikt att identifiera tusentals ytterligare celltyper.

Att lokalisera och beskriva variationen av celler är bara det första steget. Forskare måste sedan räkna ut vilka funktioner cellerna har och hur de passar ihop. Av den anledningen arbetar Quake och andra med att sy ihop cellkartor från hela människokroppen till en fullständig mänsklig cellatlas: en holistisk referenskarta över en människa som kan hjälpa till att reta isär vilka specifika celler i vilka vävnader går fel för att orsaka olika sjukdomar. Det första utkastet till den atlasen kommer sannolikt att publiceras omkring två år från nu, enligt forskare som är bekanta med läget för arbetet.

Även om det fortfarande är tidiga dagar, förutspår forskare att dessa kartor kommer att svara på grundläggande frågor om celler, hur de fungerar och hur de kan förändras under en organisms livslängd. "På ett sätt är det lite av ett språng i tro, nästan på samma sätt som Human Genome Project var," sa Michael Angelo, en docent i patologi vid Stanford. Men "det är ett mycket berättigat trosprång."

En cells unika uttryck

Fram till för bara några år sedan, baserat på analyser av våra vävnader i mikroskop, trodde de flesta forskare att de ca. 36 trillionsceller i en vuxen människokropp kan bara kategoriseras i några hundra olika typer: tre typer av muskelceller, epitel- och fibroblastceller i huden, olika typer av neuroner i nervsystemet, endotelceller som kantar blodkärlen, och så vidare. Men framgångarna med Human Genome Project bjöd in forskare att titta på vår cellulära makeup djupare, på en genetisk nivå.

Skillnaderna i våra celler kommer inte från skillnader i själva generna: Varje cell i din kropp innehåller en kopia av ditt distinkta DNA och de 20,000 XNUMX generna för att göra proteiner som den kodar för. "Genomet är en dellista," sa Quake. "Det finns inget sätt att förutsäga vilka celltyper som kommer ut ur ett givet genom."

För att skilja en vit blodkropp från en muskelcell på molekylär nivå måste forskare titta på cellens RNA. RNA-transkript som kopieras från DNA-sekvenser överför instruktionerna för att bygga proteiner till ribosomen, cellens proteinkonstruktionscentrum. Därför innehåller RNA-transkript information om vilka gener som är aktiva och uttrycks i en viss cell.

Med hjälp av en kraftfull uppsättning av encellsgenomikverktyg kan forskare läsa dessa uttrycksmönster för att fingeravtrycka en cell. Dessa verktyg har mognat under de senaste åren så att forskare nu snabbt och effektivt kan titta på tiotusentals eller till och med miljontals celler i ett enda experiment.

"När det väl var på plats, då finns det inget som hindrar dig från att göra en atlas," sa Quake. "Det hela gick bara i kaskad."

Cellatlaser började strömma in. Forskare började med att undersöka genuttrycket i enskilda celler från modellorganismer som fruktflugor och möss. Sedan dess har de gått vidare till människor. Inom det senaste året har kartor över blodkärl, tumörer, moderkaka, njure och tarm, bland andra vävnader, publicerades i högprofilerade tidskrifter. Många av dessa atlaser tittade inte bara på cellidentiteter, utan kartlade också exakt var dessa celler fanns i vävnaderna - information som är avgörande för att förstå vilka celler som kan vara involverade i sjukdom.

"Mängden datainsamling är häpnadsväckande," sa Elizabeth Rhea, en forskarassistent vid University of Washington som inte är involverad i någon cellatlasinsats. Hon reflekterade över hur snabbt teknologierna har utvecklats: för 12 år sedan, som doktorand vid Vanderbilt University, skulle Rhea undersöka uttrycket av en enda gen i den utvecklande mushjärnan och levern. Nu "kan vi göra det, men för varje gen som uttrycks i varje cell i en vävnadsbit", sa hon.

Med varje ny cellatlas har forskare fått räkna med hur mycket komplexitet de saknade tidigare. Att granska uppgifterna fick Angelo ibland att känna sig som om han tittade på oändligt slingande videor av fraktaler, sa han. "Du fortsätter att zooma in" och mönstret fortsätter i det oändliga; ju mer du avslöjar, desto mer inser du att det finns mer att avslöja. "Mycket av det här är lite skrämmande."

Detta har visat sig sant för många mänskliga organ - särskilt hjärnan.

Otrolig mångfald

Den mänskliga hjärnans komplexitet, i dess konstruktion och funktion, har begränsat vår förmåga att förstå den. Dess 86 miljarder neuroner är små gnistor som livar upp tankar, uppfattningar, känslor och viktiga funktioner i hela kroppen. Fabian Theis, chef för datorhälsocentret i Helmholtz München, som arbetar med flera atlasinsatser men inte var involverad i hjärnatlasen, minns att en kollega sa till honom att hjärnan är som en separat organism. "Det är som att 100 organ är sammanfogade i ett," sa han.

Claudia Doege, en docent i patologi och cellbiologi vid Columbia University, upprepade den synen. "Du måste samla många människor för att gräva igenom den stora röran," sa hon.

Doege studerar hypotalamus, en uråldrig och kritisk del av hjärnan som utvecklades för att kontrollera grundläggande kroppsfunktioner som kroppstemperatur, hjärtfrekvens och hunger. År 2020 blev hon inbjuden att hjälpa till att tolka hjärnatlasdata som samlats in från hypotalamusvävnader - en sällsynt möjlighet att undersöka den sällan provtagna hjärnregionen.

Det var en "gigantisk uppgift", sa Hannah Glover, en postdoktor i Doeges labb. Med periodvis förbannelse på sin dator tillbringade Glover månader med att riva igenom litteratur och referensatlaser för att identifiera gener som uttrycks i olika delar av hjärnan och jämföra dem med generna som finns i den nyligen analyserade hypotalamus.

Analysen avslöjade "en extrem mängd mångfald", sa Doege. De identifierade mer än 350 distinkta neuronpopulationer och 19 icke-neuroncellpopulationer från 10 olika regioner inom hypotalamus.

Andra forskargrupper som arbetar med hjärncellsräkningen backade upp detta. Rebecca Hodge, en assisterande utredare vid Allen Institute for Brain Science i Seattle som var medförfattare till flera av de nya Vetenskap tidningar, fann också att de flesta av celltyperna var lokaliserade i evolutionärt gamla delar av hjärnan.

"Det var en av de första beskrivningarna av att så mycket cellulär mångfald befann sig utanför cortex," sa Hodge, med hänvisning till den mycket studerade hjärnregionen där högre ordningsfunktioner som kritiskt tänkande förekommer. "Det skrapar förmodligen på ytan av vad den faktiska cellulära mångfalden är där."

I hela hjärnan upptäckte forskarteamen mer än 3,300 5,300 olika typer av neuroner - och det kontot är säkert ofullständigt. Den hittills mest omfattande atlasen av mushjärnan, publicerad idag, identifierade XNUMX XNUMX celltyper, inklusive både neuroner och glia. Projektet saknar cellräkningsdata från vissa områden, till exempel märgen. Fortfarande tror forskare att hela antalet celltyper för den mänskliga hjärnan, när det sammanställs, sannolikt kommer att vara liknande.

"Vi tror att det förmodligen inte finns för många fler celltyper i den mänskliga hjärnan jämfört med mushjärnan," sa Hongkui Zeng, chefen för Allen Institute for Brain Science, som ledde ansträngningen för mushjärncellsatlas. Forskarna har redan jämfört hjärnatlas-dataset från de två arterna, och baserat på vad hon har sett, sätter Zeng sin personliga uppskattning till "förmodligen någonstans mellan 5,000 10,000 till XNUMX XNUMX" celltyper i den mänskliga hjärnan.

Mushjärnans arbete gör mer än att räkna upp celltyperna: Det placerar också dessa celler i sammanhanget för deras hjärnregion som en navigerbar atlas. Från den tillagda positionsinformationen drog forskarna fascinerande nya slutsatser.

De fann att, precis som i den mänskliga hjärnan, innehåller de äldre regionerna i mushjärnan, såsom hypotalamus och amygdala, det mesta av dess cellulära mångfald. Dessa olika celltyper är emellertid nära besläktade med varandra och har relativt få skillnader. Däremot innehåller de mer evolutionärt nya hjärnregionerna, såsom lillhjärnan och thalamus, totalt färre celltyper. Men deras celltyper är mycket olika från varandra, och varje hjärnregion innehåller celltyper som är unika för den.

Författarna antog att eftersom den antika hypotalamus utför grundläggande funktioner som är avgörande för att stödja livet, som metabolism, andning och reproduktion, har den varit evolutionärt begränsad. Det hade längre tid att utvecklas, vilket resulterade i fler celltyper, men cellerna kunde inte driva för långt från sin grundläggande typ. "Kretsarna är väletablerade, och varje gång du gör en förändring kan du äventyra djurets liv," sa Zeng.

De nyare hjärnregionerna som cortex, å andra sidan, utför funktioner som kognition och känslor som hjälper djur att anpassa sig till nya miljöer och utmaningar, sa hon. Dessa mindre begränsade hjärnregioner har kunnat utvecklas snabbare och längre, vilket resulterar i hjärncellstyperna som är utmärkande för regionerna.

Fynden från mushjärnan förhandsgranskar de typer av upptäckter som forskare sannolikt kommer att göra när den mänskliga hjärnatlasen är klar. Redan, det mänskliga arbetet tillhandahåller "grundläggande fakta om hjärnans utveckling som ingen visste tidigare," sa Thomas Naselaris, en docent vid University of Minnesota som inte är involverad i några atlasinsatser. "Ingen har någon aning om vad dessa nya fakta innebär för utvecklingen av mänsklig kognition. Men det är väldigt grundläggande fakta som ingen visste, så de kommer förmodligen att visa sig vara viktiga.”

Så småningom planerar forskare att använda celldetaljerna i dessa nya hjärnkartor som guider för att förbättra behandlingen av neurologiska störningar. "En av de saker som jag tror är avgörande för att göra dessa atlaser är att det ger en baslinje eller referens för att förstå hur saker och ting förändras i samband med sjukdom," sa Hodge.

Till exempel, trots årtionden av forskning, vet forskarna fortfarande inte riktigt vad som orsakar Alzheimers sjukdom. Det är möjligt att vår förståelse av störningen hålls tillbaka av en alltför förenklad karta över hjärnans sammansättning. Specificiteten hos en cellatlas skulle kunna göra forskning och medicinering mer exakt och slagkraftig.

En bro till hela kroppen

Enbart fynden inuti hjärncellsatlasen är svindlande. Men tänk då på att andra cellatlaser avslöjar liknande trender. I organ efter organ verkar forskare hitta en större mångfald av celltyper än de förväntade sig. Dessa upptäckter tyder på att vävnadernas sunda funktion ofta beror på att rätt blandning av celler gör lite olika jobb. Varje enskild cellatlas ger därför nästan oöverskådliga nya möjligheter att förstå ett område av kroppen, och allt som kan gå fel med det.

Vissa forskare har ett större mål i åtanke: De vill sy ihop alla kartor för att skapa vad Roser Vento-Tormo, gruppledaren för cellulär genetik vid Wellcome Sanger Institute, jämfört med en "Google Maps" av människokroppen.

Som en biologisk version av Ortelius strävan, den Human Cell Atlas projektet arbetar med att utarbeta en sådan karta som täcker alla 36 biljoner celler i människokroppen genom att länka samman referenskartor från forskare runt om i världen. Projektet grundades 2016 och kräver nu mer än 2,300 XNUMX samarbetspartners och högprofilerade finansiärer som National Institutes of Health och Europeiska unionen, bland många andra vetenskapliga och privata grupper.

Den första versionen av den mänskliga cellatlasen är lockande nära sin stora avslöjande: Det borde göras om cirka två år, sa Vento-Tormo. Det är osannolikt att det inkluderar profiler av alla mänskliga celltyper. Liksom de första geografiska atlaserna, eller det första publicerade mänskliga genomet, kommer den första mänskliga cellatlasen att vara ofullständig när den släpps, men med planer på att revidera den upprepade gånger. "Vi är i början," sa Vento-Tormo.

Framtida cellatlaser kommer förmodligen också att undersöka cellidentitet djupare. De flesta cellkartor tittar bara på budbärar-RNA, som "inte ens är den enda typen av RNA i cellen", sa Quake. Dessutom betyder en uttryckt gen inte nödvändigtvis att ett specifikt protein finns i en cell. Ett framtida mål är att samla in data om vilka proteiner och andra molekylära produkter som finns i enstaka celler, sa Rhea.

Inte ens efter att den första fullständiga mänskliga cellkartan är klar kommer arbetet inte att avslutas. Ett centralt syfte med Human Cell Atlas-projektet är att representera hela spektrumet av mänsklig mångfald, vilket kommer att kräva många prover från populationer runt om i världen för att helt kartlägga vår cellulära mångfald. Dessa prover kommer att behöva beakta många mångfaldsaxlar: kön, ålder, härkomst, sjukdomstillstånd och mer.

Det skrämmande arbete som ligger framför kan inte släcka forskarnas entusiasm över de aktuella atlaserna. "Det kommer att bli väldigt spännande att se vad som kommer av allt detta under de kommande två eller tre åren," sa Angelo. Redan de första utgåvorna av dessa atlaser avslöjar hur mycket vi fortfarande har att lära oss om grundläggande biologi samtidigt som de väcker helt nya frågor - tydliga tecken på början på en ny vetenskaplig revolution.

"Vi kommer säkert att lära oss massor av dessa ansträngningar," sa Naselaris. "Vi vet helt enkelt inte vad vi kommer att lära oss eftersom vi saknar de grundläggande fakta som behövs för att ens kunna formulera de flesta viktiga frågor." Liksom geografernas första atlaser, där floder, berg och ibland hela länder saknades, är dessa atlaser tidiga utkast till vad som komma skall.

Quanta genomför en serie undersökningar för att bättre betjäna vår publik. Ta vår biologi läsarundersökning och du kommer att delta för att vinna gratis Quanta handelsvaror.