Den mänskliga genetiska planen är bedrägligt enkel. Våra gener är tätt lindade i 46 X-formade strukturer som kallas kromosomer. Tillverkade av evolutionen, de bär DNA och replikerar när celler delar sig, vilket säkerställer stabiliteten i vårt genom över generationer.

1997 torpederade en studie evolutionens spelbok. För första gången, skapade ett team en konstgjord mänsklig kromosom med hjälp av genteknik. När den levereras till en mänsklig cell i en petriskål, betedde sig den konstgjorda kromosomen ungefär som sina naturliga motsvarigheter. Det replikerades när celler delade sig, vilket ledde till mänskliga celler med 47 kromosomer.

Var säker, målet var inte att artificiellt utveckla vår art. Snarare kan konstgjorda kromosomer användas för att transportera stora bitar av mänskligt genetiskt material eller genredigeringsverktyg in i celler. Jämfört med nuvarande leveranssystem - virusbärare eller nanopartiklar - kan artificiella kromosomer innehålla mycket mer syntetiskt DNA.

I teorin skulle de kunna utformas för att överföra terapeutiska gener till personer med genetiska störningar eller lägga till skyddande mot cancer.

Men trots över två decennier av forskning har tekniken ännu inte kommit in i mainstream. En utmaning är att de korta DNA-segmenten som länkas samman för att bilda kromosomerna håller ihop när de väl är inne i cellerna, vilket gör det svårt att förutsäga hur generna kommer att bete sig.

Denna månad, en ny studie från University of Pennsylvania ändrade det 25 år gamla receptet och byggde en ny generation konstgjorda kromosomer. Jämfört med sina föregångare är de nya kromosomerna lättare att konstruera och använder längre DNA-segment som inte klumpar sig en gång inuti celler. De är också en stor bärare, som i teorin skulle kunna transportera genetiskt material ungefär lika stor som den största jästkromosomen in i mänskliga celler.

"I huvudsak gjorde vi en fullständig översyn av det gamla tillvägagångssättet för HAC [human artificiell kromosom] design och leverans," studieförfattaren Dr. Ben Black sade i ett pressmeddelande.

"Arbetet kommer sannolikt att återuppliva ansträngningarna att konstruera artificiella kromosomer i både djur och växter," skrev Dr. R. Kelly Dawe från University of Georgia, som inte var involverad i studien.

Form av dig

Sedan 1997 har artificiella genom blivit en etablerad bioteknik. De har använts för att skriva om DNA i bakterier, jäst och växter, vilket resulterar i celler som kan syntetisera livräddande mediciner eller äta plast. De skulle också kunna hjälpa forskare att bättre förstå funktionerna hos de mystiska DNA-sekvenser som finns utspridda i vårt genom.

Tekniken skapade också de första syntetiska organismerna. I slutet av 2023, forskare avslöjade jästceller med hälften av sina gener ersatta av artificiellt DNA – teamet hoppas kunna anpassa varje kromosom så småningom. Tidigare i år, en annan studie omarbetade delar av en växts kromosom, vilket ytterligare tänjer på gränserna för syntetiska organismer.

Och genom att mixtra med kromosomernas strukturer – till exempel skära bort misstänkta värdelösa regioner – kan vi bättre förstå hur de normalt fungerar, vilket kan leda till behandlingar för sjukdomar.

Målet med att bygga mänskliga konstgjorda kromosomer är inte att konstruera syntetiska mänskliga celler. Snarare är arbetet menat att främja genterapi. Nuvarande metoder för att bära terapeutiska gener eller genredigeringsverktyg in i celler är beroende av virus eller nanopartiklar. Men dessa transportörer har begränsad lastkapacitet.

Om nuvarande leveransfordon är som segelbåtar, är konstgjorda mänskliga kromosomer som lastfartyg, med kapacitet att bära ett mycket större och bredare spektrum av gener.

Problemet? De är svåra att bygga. Till skillnad från bakterier eller jästkromosomer, som har cirkulär form, är våra kromosomer som ett "X". I mitten av varje finns ett proteinnav som kallas centromeren som gör att kromosomen kan separera och replikera när en cell delar sig.

På ett sätt är centromeren som en knapp som håller fransiga tygstycken – kromosomens armar – intakta. Tidigare ansträngningar för att bygga mänskliga konstgjorda kromosomer fokuserade på dessa strukturer och extraherade DNA-bokstäver som kunde uttrycka proteiner inuti mänskliga celler för att förankra kromosomerna. Men dessa DNA-sekvenser tog snabbt tag i sig själva som dubbelsidig tejp, och slutade i bollar som gjorde det svårt för celler att komma åt de tillsatta generna.

En anledning kan vara att de syntetiska DNA-sekvenserna var för korta, vilket gjorde minikromosomkomponenterna opålitliga. Den nya studien testade idén genom att konstruera en mycket större mänsklig kromosomenhet än tidigare.

Åtta är lyckotalet

Istället för en X-formad kromosom designade teamet sin mänskliga konstgjorda kromosom som en cirkel, som är kompatibel med replikering i jäst. Cirkeln packade rejäla 760,000 1 DNA-bokstavspar - ungefär 200/XNUMX av storleken på en hel mänsklig kromosom.

Inuti cirkeln fanns genetiska instruktioner för att göra en kraftigare centromer - "knappen" som håller kromosomstrukturen intakt och kan få den att replikera. När knappen väl uttryckts inuti en jästcell, rekryterade knappen jästens molekylära maskineri för att bygga en frisk mänsklig konstgjord kromosom.

I sin ursprungliga cirkulära form i jästceller kunde den syntetiska mänskliga kromosomen sedan överföras direkt till mänskliga celler genom en process som kallas cellfusion. Forskare tog bort "omslagen" runt jästceller med kemiska behandlingar, vilket gjorde det möjligt för cellernas komponenter - inklusive den konstgjorda kromosomen - att smälta samman direkt i mänskliga celler inuti petriskålar.

Liksom välvilliga utomjordingar, integrerade de tillsatta syntetiska kromosomerna lyckligtvis i deras mänskliga värdceller. Istället för att klumpa ihop sig till skadligt skräp fördubblades cirklarna till en form av åtta, med centromeren som höll ihop cirklarna. De konstgjorda kromosomerna existerade lyckligtvis med inhemska X-formade, utan att ändra deras normala funktioner.

För genterapi är det viktigt att alla tillsatta gener finns kvar i kroppen även när celler delar sig. Denna fördel är särskilt viktig för snabbt delande celler som cancer, som snabbt kan anpassa sig till terapier. Om en syntetisk kromosom är packad med kända cancerhämmande gener kan den hålla cancer och andra sjukdomar i schack genom generationer av celler.

De konstgjorda mänskliga kromosomerna klarade testet. De rekryterade proteiner från de mänskliga värdcellerna för att hjälpa dem att spridas när cellerna delade sig, vilket bevarar de artificiella generna över generationer.

En väckelse

Mycket har förändrats sedan de första mänskliga konstgjorda kromosomerna.

Genredigeringsverktyg, som CRISPR, har gjort det lättare att skriva om vår genetiska ritning. Leveransmekanismer som riktar sig mot specifika organ eller vävnader är på frammarsch. Men syntetiska kromosomer kanske återtar en del av rampljuset.

Till skillnad från virala bärare, den mest använda leveransbäraren för genterapier eller genredigerare, kan inte konstgjorda kromosomer tunneleras in i vårt genom och störa normalt genuttryck – vilket gör dem potentiellt mycket säkrare.

Tekniken har dock sårbarheter. De konstruerade kromosomerna går fortfarande ofta förlorade när celler delar sig. Syntetiska gener placerade nära centromeren - "knappen" på kromosomen - kan också störa den konstgjorda kromosomens förmåga att replikera och separera när celler delar sig.

Men för Dawe har studien större konsekvenser än mänskliga celler enbart. Principerna för omkonstruering av centromerer som visas i denna studie kan användas för jäst och potentiellt vara "tillämpliga över riken" av levande organismer.

Metoden kan hjälpa forskare att bättre modellera mänskliga sjukdomar eller producera läkemedel och vacciner. Mer allmänt, "Det kan snart vara möjligt att inkludera artificiella kromosomer som en del av en expanderande verktygslåda för att ta itu med globala utmaningar relaterade till hälsovård, boskap och produktion av mat och fibrer," skrev han.

Image Credit: Warren Umoh / Unsplash

• SEO-drivet innehåll och PR-distribution. Bli förstärkt idag.
• PlatoData.Network Vertical Generative Ai. Styrka dig själv. Tillgång här.
• PlatoAiStream. Web3 Intelligence. Kunskap förstärkt. Tillgång här.
• Platoesg. Kol, CleanTech, Energi, Miljö, Sol, Avfallshantering. Tillgång här.
• PlatoHealth. Biotech och kliniska prövningar Intelligence. Tillgång här.
• Källa: https://singularityhub.com/2024/03/26/human-artificial-chromosomes-could-ferry-tons-more-dna-cargo-into-cells/