Vårt immunförsvar fungerar som kroppens främsta försvarslinje mot skadliga inkräktare. Men vad händer när denna mäktiga försvarsmekanism vänder sig mot sin egen värd och sätter igång ett angrepp på friska celler och vävnader? För de miljontals människor som kämpar mot autoimmuna sjukdomar kan detta allvarligt påverka deras liv. Men framsteg inom immunterapi har revolutionerat hur dessa autoimmuna sjukdomar behandlas.

Den första immunterapin någonsin, som godkändes av US Food and Drug Administration (FDA) 1986, var antitumörcytokinet interferon-alfa 2 (IFN-a2). Terapin kunde stimulera ett immunsvar genom att reglera cytokiner och användes initialt för att behandla hårcellsleukemi (HCL).

Sedan dess har immunterapi betraktats som ett kraftfullt verktyg i cancerbehandling och har varit en integrerad del i kampen mot solida tumörer. Framdriven av dess framgång inom cancerforskning har immunterapi blivit en standard för behandling av autoimmuna och inflammatoriska sjukdomar under de senaste decennierna.

Immunterapiföretaget Revolo Biotherapeutics strategi för att rikta in sig på autoimmuna och inflammatoriska sjukdomar

Eosinofil esofagit (EoE) är en sådan inflammatorisk sjukdom som riktas mot genom immunterapi. EoE uppstår när matstrupen reagerar dåligt på allergener som mat eller pollen, vilket får vita blodkroppar som kallas eosinofiler att föröka sig och utlösa inflammation, skada och ärrbilda slemhinnan i matstrupen. Personer med EoE upplever ofta svårigheter att svälja (dysfagi), magsmärtor och halsbränna.

För behandling av denna försvagande sjukdom, Revolo Biotherapeutics, med huvudkontor i Storbritannien, har utvecklat peptidläkemedlet, 1104. Kandidaten binder till monocyter – som mognar till dendritiska celler – och modifierar den regulatoriska signalen som får dem att aktivera regulatoriska dendritiska celler, regulatoriska T-celler och regulatoriska B-celler – alla som skyddar vårt immunförsvar från att gå i överväxel.

Som en del av proof of concept-studien för EoE-studien fick patienterna tre doser av läkemedlet under en tvåveckorsperiod. Det fanns en arm med 4 mg av 1104, en arm med 8 mg och en placebo. Kandidaten befanns vara säker och vältolererad. Dessutom rensades läkemedlet från den systemiska cirkulationen inom 24 timmar, vilket tyder på en relativt kort farmakokinetisk exponering. Men den farmakodynamiska effekten pågår i veckor, och potentiellt till och med månader, förklarade Jonathan Rigby, VD för Revolo Biotherapeutics.

"Vi var nöjda med data, där vi visade att vi uppfyllde vårt primära effektmått, som var en histologisk minskning av viktiga inflammatoriska celler, särskilt eosinofiler. Och när du mäter dessa eosinofiler med flödescytometri, visade vi en statistisk förbättring av minskningen av eosinofiler, jämfört med placebo, säger Rigby.

Patienterna fyllde också i ett dysfagi-frågeformulär, som ett sätt att självövervaka symtom, och enligt resultaten observerades betydande förbättringar.

"Så även i en kort studie vet vi att läkemedlet har en djupgående inverkan på dessa patienters liv, vilket är underbart. Och sedan också, vi visade en betydande uppreglering av både T-regulatoriska celler och B-regulatoriska celler, och några andra viktiga immunceller, säger Rigby, som tillade att företaget rustar för en proof of concept fas 2A-studie för 1104 för behandling av matallergier.

Reumatoid artrit: immunterapikandidat vinner mark

Förutom EoE gör Revolo Biotherapeutics framsteg inom immunterapi för reumatoid artrit, en kronisk autoimmun sjukdom som drabbar 1.5 miljoner människor bara i USA. Dess läkemedelskandidat 1805 är en modifierad analog av det endogena immunreglerande bindande immunoglobulinproteinet (BiP), som, liksom 1104, genererar regulatoriska dendritiska celler. 

För att bättre förstå den terapeutiska potentialen av 1805 genomfördes en studie med 24 patienter som inte hade svarat bra på biologiska läkemedel för några år sedan. Försöket visade remission av sjukdomen, som varade under hela försöket - 12 veckor. Dessutom visade 1805 en korrelerande minskning av inflammatoriska biomarkörer för reumatoid artrit.

På senare tid gjordes en studie för att ytterligare undersöka 1805:s effektivitet. En jämförande blodanalys mellan friska frivilliga och personer med reumatoid artrit utfördes för att observera omkastningen i gener associerade med reumatoid artrit. Även om ingen förändring i generna observerades hos personer som inte hade reumatoid artrit, visade sig 1805 lovande för personer med den autoimmuna sjukdomen.

"Vi såg tusentals gener omvända hos de patienter som lider av reumatoid artrit", säger Rigby. Han förklarade att till skillnad från biologiska läkemedel, som kommer i svarta lådan varningar om riskerna för infektion och vissa typer av cancer som är förknippade med läkemedlet, undertrycker 1805 inte immunsystemet till den grad att kroppen inte kan bekämpa andra sjukdomar.

Hantera inklusionskroppsmyosit

As biotekniker försöker hantera autoimmuna sjukdomar, USA-baserat Abcuro ägnas åt att utveckla en terapi för inklusionskroppsmyosit (IBM). Ett sällsynt tillstånd som drabbar 10-112 personer per miljon i befolkningen, IBM är utbrett hos personer över 50 år. Det är en progressiv sjukdom som kännetecknas av muskelatrofi – vilket är slöseri med muskelmassa – i armar, knän och de som är involverade i att svälja, och kan till och med leda till för tidig död.

Eftersom mycket cytotoxiska T-celler angriper musklerna i IBM, är Abcuros ABC008 en monoklonal antikropp som binder till dessa celler och riktar sig mot dem via en cellmedierad immunförsvarsmekanism. Efter att ha beviljats ​​Orphan Drug Designation av FDA 2020, slutförde ABC008 framgångsrikt en fas 1-studie där den visade en hållbar och dosberoende utarmning av cytotoxiska T-celler. Tidigare i år meddelade företaget att det hade påbörjat en registreringsfas 2/3-studie av ABC008 för behandling av IBM.

"Vi är mycket glada över det övertygande beviset på mekanismen som har observerats med ABC008 hittills i denna första-i-mänskliga studie på IBM-patienter", säger Steven Greenberg, grundare och senior vetenskaplig rådgivare för Abcuro. "Dessa data representerar ett löfte om ABC008s förmåga att selektivt utarma mycket cytotoxiska T-celler utan att påverka viktiga skyddande T-cellspopulationer, vilket skiljer ABC008 från tidigare breda T-cellsutarmare och ett viktigt steg framåt för att hitta en potentiell behandling för IBM."

Lupusforskning: CAR-T-terapi för vinsten?

Under tiden, framsteg inom lupusforskning har gjort nyheter på sistone. Och, i synnerhet, chimär antigenreceptor (CAR) T-cellterapi kan vara spelförändrande för personer med systemisk lupus erythematosus. Lupus orsakas av ett överaktivt immunsystem som angriper sina egna vävnader, vilket leder till inflammation och symtom som inkluderar trötthet, utslag, hudskador och, i drastiska fall, njursvikt.

En studie genomfördes av forskare vid Friedrich Alexander University Erlangen-Nürnberg i Tyskland, på fem patienter som inte hade svarat på vanliga lupusbehandlingar. T-celler extraherades och konstruerades för att uttrycka CAR – som kan binda till B-celler – innan de infunderades tillbaka till patienterna.

Det observerades att antalet B-celler hade minskat, vilket sporrade sjukdomsremission. Vad mer är att trots återställandet av B-celler bibehölls minskningen av symtomen under hela uppföljningsperioden.

Samtidigt som forskningen inser att omfattningen av studien inte är i närheten av kliniska prövningar som består av mycket större kohorter, banar forskningen väg för möjliga alternativ till nuvarande behandlingsåtgärder för personer som inte svarar bra på immunsuppressiv medicin.

Nystartade företag strävar efter genombrott inom autoimmunterapi 

Eftersom CAR-T-terapi har hyllats som en vinst för lupusforskning, är genombrott inom behandling av multipel skleros och ulcerös kolit mycket efterlängtade. Olika startups utvecklar immunrelaterade terapier, inklusive USA-baserade Atara Biotherapeutics och Landos Biopharma. 

Den förstnämndes läkemedelskandidat ATA188, som för närvarande befinner sig i fas 2-prövningar, är utformad för att döda de celler som har infekterats av Epstein-Barr-viruset (EBV). En växande mängd forskning pekar på EBV som en ledande orsak till multipel skleros. När immunsystemet angriper det centrala nervsystemet, särskilt myelinskidan – det isolerande skiktet som bildas runt nervceller – kan det leda till försämring av nervfibrerna, vilket påverkar rörlighet, syn och blåsfunktion – alla manifestationer av sjukdomen.

ATA188 syftar till att stoppa sjukdomsprogression och innehåller T-celler – från friska donatorer som tidigare var infekterade med EBV – som har modifierats för att känna igen EBV-proteiner för att utlösa en attack mot de infekterade cellerna. 

Förra året tilldelades kandidaten snabbspårsbeteckning av amerikanska FDA, och fas 1-studier observerade en lindring av symtomen och fann att läkemedlet tolererades väl. För närvarande undersöks ATA188 i en klinisk fas 2-studie.

Dessutom utvecklar Landos Biopharma en behandling för ulcerös kolit. Dess kandidat NX-13 är en oralt administrerad liten molekyl som riktar sig mot den mitokondrierassocierade receptorn NLRX1 för att reglera immunsvar. Eftersom sjukdomen förvärras av inflammation på grund av immunförsvarets angrepp på vävnader i tarmen, syftar NX-13 till att sänka produktionen av inflammatoriska cytokiner i tarmen. 

Företaget utvecklar också terapier för multipel skleros och reumatoid artrit, båda i prekliniska stadier. 

Att ta itu med utmaningar med immunsuppression

I takt med att forskningen om autoimmuna sjukdomar ökar, uttryckte Rigby att nyckeln till att bekämpa autoimmuna sjukdomar inte är att undertrycka immunsystemet. Han påpekade att till skillnad från höga doser av steroider kan Revolo Biotherapeutics läkemedelskandidater fortfarande tillåta kroppen att bekämpa bakterier och virus, enligt data från studier på djurmodeller.

"Ditt immunförsvar kan vara din bästa vän och det kan vara din värsta fiende. Vi bekämpar miljontals och åter miljoner bakterier och virus och cancer varje dag. Så vi har allt det här på gång utan vår vetskap...Men när det hamnar ur balans är det ett problem."

Ivriga att delta i reumatoid artrit-programmet efter att ha avslutat en större pivotal fas 3-studie, sade Rigby: "Vi måste hitta sätt att inte undertrycka immunsystemet eftersom vi behöver det, vi behöver det för att göra sitt jobb. Vi måste ta det från detta ur balans, pro-inflammatoriska tillstånd till ett reglerat homeostatiskt tillstånd, så vi orsakar inte den autoimmuna sjukdomen, men det låter immunsystemet bekämpa dessa bakterier, virus och cancer. Så det är vårt mål – vi undertrycker inte immunförsvaret... Och att vara optimistiska här, men det här – vi återställer immunförsvaret och återställer det till detta tolerogena homeostatiska tillstånd.”

Ny teknologi relaterad till immunterapi för autoimmuna sjukdomar