Den sista ulliga mammuten strövade omkring på den stora arktiska tundran för 4,000 XNUMX år sedan. Deras gener lever fortfarande kvar i ett majestätiskt djur idag – den asiatiska elefanten.

Med 99.6 procents likhet i sin genetiska sammansättning är asiatiska elefanter den perfekta utgångspunkten för en djärv plan för att få mammuten - eller något nära den - tillbaka från utrotning. Projektet, lanserat av bioteknikföretaget Colossal 2021 höjde på ögonbrynen för sitt månskottsmål.

Den övergripande spelboken låter okomplicerad.

Det första steget är att sekvensera och jämföra genomen av mammut och elefant. Därefter kommer forskare att identifiera generna bakom de fysiska egenskaperna - långt hår, feta avlagringar - som gjorde att mammutar kunde trivas i minusgrader och sedan infoga dem i elefantceller med genredigering. Slutligen kommer teamet att överföra kärnan – som innehåller DNA – från de redigerade cellerna till ett elefantägg och implantera embryot i ett surrogat.

Problemet? Asiatiska elefanter är utrotningshotade, och deras celler – särskilt ägg – är svåra att komma åt.

Förra veckan företaget rapporterade en stor lösning. För första gången omvandlade de elefanthudceller till stamceller, var och en med potential att bli vilken cell eller vävnad som helst i kroppen.

Förskottet gör det lättare att validera genredigeringsresultat i labbet innan man bestämmer sig för en potentiell graviditet - som varar upp till 22 månader för elefanter. Forskare kunde till exempel locka de konstruerade elefantstamcellerna att bli hårceller och testa för genredigeringar som ger mammuten dess ikoniska tjocka, varma päls.

Dessa inducerade pluripotenta stamceller, eller iPSCs, har varit särskilt svåra att göra från elefantceller. Djuren "är en mycket speciell art och vi har bara börjat skrapa på ytan av deras grundläggande biologi." sade Dr. Eriona Hysolli, som leder biovetenskap vid Colossal, i en pressmeddelande.

Eftersom tillvägagångssättet bara behöver ett hudprov från en asiatisk elefant, räcker det långt för att skydda den hotade arten. Tekniken kan också stödja bevarande för levande elefanter genom att tillhandahålla avelsprogram med konstgjorda ägg gjorda av hudceller.

"Elefanter kan få priset "svårast att programmera om" sade Dr. George Church, en Harvard-genetiker och Colossal medgrundare, "men att lära sig hur man gör det ändå kommer att hjälpa många andra studier, särskilt på hotade arter."

Vrid tillbaka klockan

För nästan två decennier sedan revolutionerade den japanske biologen Dr. Shinya Yamanaka biologin genom att återställa mogna celler till ett stamcellsliknande tillstånd.

Den Nobelprisvinnande tekniken, som först demonstrerades i möss, kräver endast fyra proteiner, tillsammans kallade Yamanaka-faktorerna. De omprogrammerade cellerna, ofta härrörande från hudceller, kan utvecklas till en rad vävnader med ytterligare kemisk vägledning.

Inducerade pluripotenta stamceller (iPSCs), som de kallas, har transformerat biologin. De är avgörande för processen att bygga hjärnorganoider - miniatyrkulor av neuroner som gnistrar av aktivitet - och kan lockas in i äggceller eller modeller av tidiga mänskliga embryon.

Tekniken är väletablerad för möss och människor. Inte så för elefanter. "Tidigare har en mängd försök att generera elefant iPSCs inte varit fruktbara," sa Hysolli.

De flesta elefantceller dog när de behandlades med standardreceptet. Andra förvandlades till "zombie" åldrande celler - levande men oförmögna att utföra sina vanliga biologiska funktioner - eller hade liten förändring från sin ursprungliga identitet.

Ytterligare undersökning hittade boven: ett protein som heter TP53. Proteinet är känt för sin förmåga att bekämpa cancer och kallas ofta för den genetiska portvakten. När genen för TP53 slås på, uppmanar proteinet pre-cancerceller att självförstöra utan att skada sina grannar.

Tyvärr hindrar TP53 också iPSC-omprogrammering. Några av Yamanaka-faktorerna efterliknar de första stadierna av cancertillväxt som kan få redigerade celler att självförstöra. Elefanter har rejäla 29 kopior av "beskyddargenen". Tillsammans kunde de lätt squash celler med muterat DNA, inklusive de som har fått sina gener redigerade.

"Vi visste att p53 skulle bli en stor sak," Church berättade d New York Times.

För att komma runt gatekeepern utarbetade teamet en kemisk cocktail för att hämma TP53-produktionen. Med en efterföljande dos av omprogrammeringsfaktorerna kunde de göra de första elefant-iPSC:erna av hudceller.

En serie tester visade att de transformerade cellerna såg ut och betedde sig som förväntat. De hade gener och proteinmarkörer som ofta ses i stamceller. När de tilläts utvecklas vidare till ett kluster av celler, bildade de en treskiktad struktur som var avgörande för tidig embryonutveckling.

"Vi har verkligen väntat på de här sakerna desperat," Church berättade Natur. Teamet publicerade sina resultat, som ännu inte har granskats av experter, på preprint-servern bioRxiv.

Lång väg framåt

Företagets nuvarande spelbok för att få tillbaka mammuten bygger på kloningsteknik, inte iPSC.

Men cellerna är värdefulla som proxyservrar för elefantäggceller eller till och med embryon, vilket gör att forskarna kan fortsätta sitt arbete utan att skada hotade djur.

De kan till exempel omvandla de nya stamcellerna till ägg- eller spermieceller - en bedrift hittills endast uppnås hos möss-för ytterligare genetisk redigering. En annan idé är att direkt omvandla dem till embryoliknande strukturer utrustade med mammutgener.

Företaget ser också på att utvecklas konstgjorda livmodern för att hjälpa till att vårda eventuella redigerade embryon och potentiellt få dem till termin. Under 2017 födde en konstgjord livmoder ett friskt lamm, och konstgjorda livmoder är nu går mot mänskliga prövningar. Dessa system skulle minska behovet av elefantsurrogat och undvika att utsätta deras naturliga reproduktionscykler på spel.

Eftersom studien är ett förtryck har dess resultat ännu inte granskats av andra experter på området. Många frågor kvarstår. Behåller till exempel de omprogrammerade cellerna sin stamcellsstatus? Kan de omvandlas till flera vävnadstyper på begäran?

Att återuppliva mammuten är Colossals slutmål. Men Dr. Vincent Lynch vid University of Buffalo, som länge har försökt göra iPSCs från elefanter, tror att resultaten kan ha en bredare räckvidd.

Elefanter är anmärkningsvärt resistenta mot cancer. Ingen vet varför. Eftersom studiens iPSCs är fråntagna TP53, en cancerskyddande gen, kan de hjälpa forskare att identifiera den genetiska koden som tillåter elefanter att bekämpa tumörer och potentiellt inspirera till nya behandlingar för oss också.

Därefter hoppas teamet kunna återskapa mammutegenskaper – som långt hår och fettavlagringar – i cell- och djurmodeller gjorda av genredigerade elefantceller. Om allt går bra kommer de att använda en teknik som den som används för att klona fåret Dolly för att föda de första kalvarna.

Huruvida dessa djur kan kallas mammutar är fortfarande uppe till diskussion. Deras genom kommer inte exakt att matcha den utdöda arten. Vidare är djurens biologi och beteende starkt beroende av interaktioner med miljön. Vårt klimat har förändrats dramatiskt sedan mammutar dog ut för 4,000 XNUMX år sedan. Den arktiska tundran – deras gamla hem – smälter snabbt. Kan de uppståndna djuren anpassa sig till en miljö som de inte var anpassade för att ströva omkring?

Djur lär sig också av varandra. Utan en levande mammut för att visa en kalv hur man är en mammut i dess naturliga livsmiljö, kan den anta en helt annan uppsättning beteenden.

Colossal har en allmän plan för att ta itu med dessa svåra frågor. Under tiden kommer arbetet att hjälpa projektet att komma framåt utan att utsätta elefanter i fara, enligt Kyrka.

"Detta är ett betydelsefullt steg" sade Ben Lamm, medgrundare och VD för Colossal. "Varje steg för oss närmare våra långsiktiga mål att ta tillbaka denna ikoniska art."

Image Credit: Kolossala biovetenskaper

• SEO-drivet innehåll och PR-distribution. Bli förstärkt idag.
• PlatoData.Network Vertical Generative Ai. Styrka dig själv. Tillgång här.
• PlatoAiStream. Web3 Intelligence. Kunskap förstärkt. Tillgång här.
• Platoesg. Kol, CleanTech, Energi, Miljö, Sol, Avfallshantering. Tillgång här.
• PlatoHealth. Biotech och kliniska prövningar Intelligence. Tillgång här.
• Källa: https://singularityhub.com/2024/03/12/colossal-creates-elephant-stem-cells-for-the-first-time-in-quest-to-revive-the-woolly-mammoth/