En vanlig strategi för att göra vacciner mer kraftfulla är att leverera dem tillsammans med ett adjuvans - en förening som stimulerar immunsystemet att producera ett starkare svar.

Forskare från MIT, La Jolla Institute for Immunology och andra institutioner har nu designat ett nytt nanopartikeladjuvans som kan vara mer potent än andra som nu används. Studier på möss visade att det avsevärt förbättrade antikroppsproduktionen efter vaccination mot HIV, difteri och influensa.

"Vi började titta på den här speciella formuleringen och fann att den var otroligt kraftfull, bättre än nästan allt annat vi hade provat", säger Darrell Irvine, professor i Underwood-Prescott med utnämningar vid MIT:s avdelningar för biologisk teknik och materialvetenskap och teknik; en biträdande direktör för MIT:s Koch Institute for Integrative Cancer Research; och en medlem av Ragon Institute of MGH, MIT och Harvard.

Forskarna hoppas nu kunna införliva adjuvansen i ett HIV-vaccin som för närvarande testas i kliniska prövningar, i hopp om att förbättra dess prestanda.

Irvine och Shane Crotty, professor vid Center for Infectious Disease and Vaccine Research vid La Jolla Institute for Immunology, är seniorförfattarna till studien, som visas idag i Vetenskaplig immunologi. Huvudförfattarna till uppsatsen är Murillo Silva, en före detta MIT postdoc, och Yu Kato, en stabsforskare vid La Jolla Institute.

Kraftfullare vacciner

Även om idén om att använda adjuvans för att öka vaccinets effektivitet har funnits i årtionden, finns det bara en handfull FDA-godkända vaccinadjuvans. En är aluminiumhydroxid, ett aluminiumsalt som framkallar inflammation, och en annan är en olje- och vattenemulsion som används i influensavaccin. För några år sedan godkände FDA ett adjuvans baserat på saponin, en förening som härrör från barken från det chilenska soapbark-trädet.

Saponin formulerat i liposomer används nu som ett adjuvans i bältrosvaccinet, och saponiner används också i en burliknande nanopartikel som kallas ett immunstimulerande komplex (ISCOM) i ett Covid-19-vaccin som för närvarande befinner sig i kliniska prövningar.

Forskare har visat att saponiner främjar inflammatoriska immunsvar och stimulerar antikroppsproduktion, men hur de gör det är oklart. I den nya studien ville MIT och La Jolla-teamet ta reda på hur adjuvansen utövar sina effekter och se om de kunde göra det mer potent.

De designade en ny typ av adjuvans som liknar ISCOM-adjuvansen men som också innehåller en molekyl som kallas MPLA, som är en tollliknande receptoragonist. När dessa molekyler binder till tullliknande receptorer på immunceller, främjar de inflammation. Forskarna kallar deras nya adjuvans SMNP (saponin/MPLA nanopartiklar).

"Vi förväntade oss att detta kunde vara intressant eftersom saponin och tollliknande receptoragonister båda är adjuvanser som har studerats separat och visat sig vara mycket effektiva", säger Irvine.

Forskarna testade adjuvansen genom att injicera den i möss tillsammans med några olika antigener, eller fragment av virala proteiner. Dessa inkluderade två HIV-antigener, såväl som difteri- och influensaantigener. De jämförde adjuvansen med flera andra godkända adjuvans och fann att den nya saponinbaserade nanopartikeln framkallade ett starkare antikroppssvar än någon av de andra.

En av HIV-antigener som de använde är en HIV-höljeproteinnanopartikel, som presenterar många kopior av gp120-antigenet som finns på HIV-virusytan. Detta antigen avslutade nyligen initiala tester i fas 1 kliniska prövningar. Irvine och Crotty är en del av konsortiet för utveckling av HIV/AIDS-vaccin vid Scripps Research Institute, som körde det försöket. Forskarna hoppas nu kunna utveckla ett sätt att tillverka den nya adjuvansen i stor skala så att den kan testas tillsammans med en hiv-höljetrimer i en annan klinisk prövning som börjar nästa år. Kliniska prövningar som kombinerar kuverttrimerer med det traditionella vaccinadjuvansen aluminiumhydroxid pågår också.

"Aluminiumhydroxid är säker men inte särskilt potent, så vi hoppas att (det nya adjuvansen) skulle vara ett intressant alternativ för att framkalla neutraliserande antikroppssvar hos människor", säger Irvine.

Snabbt flöde

När vacciner injiceras i armen, färdas de genom lymfkärl till lymfkörtlarna, där de möter och aktiverar B-celler. Forskargruppen fann att det nya adjuvanset påskyndar lymfflödet till noderna, vilket hjälper antigenet att ta sig dit innan det börjar brytas ned. Den gör detta delvis genom att stimulera immunceller som kallas mastceller, som tidigare inte var kända för att vara involverade i vaccinsvar.

"Det är användbart att snabbt komma till lymfkörtlarna eftersom när du injicerar antigenet börjar det sakta bryta ner. Ju tidigare en B-cell kan se det antigenet, desto mer sannolikt är det helt intakt, så att B-celler riktar in sig på strukturen eftersom den kommer att finnas på det inhemska viruset, säger Irvine.

Dessutom, när vaccinet når lymfkörtlarna, orsakar adjuvansen ett lager av celler som kallas makrofager, som fungerar som en barriär, att dö ut snabbt, vilket gör det lättare för antigenet att ta sig in i noderna.

Ett annat sätt som adjuvansen hjälper till att stärka immunsvaret är genom att aktivera inflammatoriska cytokiner som driver ett starkare svar. TLR-agonisten som forskarna inkluderade i adjuvansen tros förstärka det cytokinsvaret, men den exakta mekanismen för det är inte känd ännu.

Denna typ av adjuvans kan också vara användbar för vilken annan typ av subenhetsvaccin som helst, som består av fragment av virala proteiner eller andra molekyler. Utöver sitt arbete med HIV-vacciner arbetar forskarna även med ett potentiellt Covid-19-vaccin, tillsammans med J. Christopher Loves labb vid Koch Institute. Det nya adjuvanset verkar också hjälpa till att stimulera T-cellsaktivitet, vilket kan göra det användbart som en komponent i cancervacciner, som syftar till att stimulera kroppens egna T-celler att attackera tumörer.

Forskningen finansierades av National Institute of Allergy and Infectious Diseases, Koch Institutes Marble Center for Cancer Nanomedicine, US Army Research Office genom Institute for Soldier Nanotechnologies vid MIT, Koch Institute Support (core) Grant från National Cancer Institute , International AIDS Vaccine Initiative och Ragon Institute.