Med bara ett skott har forskare sänkt kolesterolnivåerna hos möss. Behandlingen varade i minst halva deras liv.

Skottet kan låta som genredigering, men det är det inte. Istället förlitar man sig på en kommande metod för att kontrollera genetisk aktivitet—utan att direkt ändra DNA-bokstäver. Kallas "epigenetisk redigering", tekniken riktar sig mot det molekylära maskineriet som slår på eller av gener.

Istället för att skriva om genetiska bokstäver, vilket kan orsaka oavsiktliga DNA-byten, kan epigenetisk redigering potentiellt vara säkrare eftersom den lämnar cellens ursprungliga DNA-sekvenser intakta. Forskare har länge sett metoden som ett alternativ till CRISPR-baserad redigering för att kontrollera genetisk aktivitet. Men hittills har det bara visat sig fungera i celler som odlas i petriskålar.

Den nya studien, publicerad denna vecka i Natur, är ett första bevis på att strategin även fungerar inuti kroppen. Med bara en enda dos av den epigenetiska editorn infunderad i blodomloppet, sjönk mössens kolesterolnivåer snabbt och förblev låga i nästan ett år utan anmärkningsvärda biverkningar.

Högt kolesterol är en viktig riskfaktor för hjärtinfarkt, stroke och blodkärlssjukdomar. Miljontals människor är beroende av daglig medicinering för att hålla nivåerna i schack, ofta i år eller till och med årtionden. En enkel, långvarig bild kan vara en potentiell livsförändrare.

"Fördelen här är att det är en en-och-klar behandling, istället för att ta piller varje dag," studieförfattaren Dr Angelo Lombardo vid San Raffaele Scientific Institute berättade Natur.

Utöver kolesterol visar resultaten potentialen hos epigenetisk redigering som ett kraftfullt framväxande verktyg för att ta itu med ett brett spektrum av sjukdomar, inklusive cancer.

Till Dr Henriette O'Geen vid University of California, Davis, är det "början på en era av att komma bort från att skära DNA" men ändå tysta ner gener som orsakar sjukdomar, vilket banar väg för en ny familj av botemedel.

Utjämning

Genredigering revolutionerar den biomedicinska vetenskapen, med CRISPR-Cas9 i spetsen. Under de senaste månaderna har Storbritannien och USA har både gett grönt ljus för en CRISPR-baserad genredigeringsterapi för sicklecellssjukdom och beta-talassemi.

Dessa terapier fungerar genom att ersätta en dysfunktionell gen med en frisk version. Även om det är effektivt, kräver detta att man skär genom DNA-strängar, vilket kan leda till oväntade klipp på andra ställen i genomet. Vissa har till och med kallat CRISPR-Cas9 en typ av "genomisk vandalism".

Att redigera epigenomet kringgår dessa problem.

Ordagrant betyder "ovanför" genomet, epigenetik är den process genom vilken celler kontrollerar genuttryck. Det är hur celler bildar olika identiteter – blir till exempel hjärn-, lever- eller hjärtceller – under tidig utveckling, även om alla celler har samma genetiska ritning. Epigenetik kopplar också samman miljöfaktorer – som kost – med genuttryck genom att flexibelt kontrollera genaktiviteten.

Allt detta bygger på otaliga kemiska "taggar" som markerar våra gener. Varje tagg har en specifik funktion. Metylering, till exempel, stänger av en gen. Liksom klisterlappar kan taggarna enkelt läggas till eller tas bort med hjälp av deras utsedda proteiner - utan att mutera DNA-sekvenser - vilket gör det till ett spännande sätt att manipulera genuttryck.

Tyvärr kan epigenomets flexibilitet också vara dess undergång för att utforma en långtidsbehandling.

När celler delar sig håller de fast i allt sitt DNA – inklusive eventuella redigerade ändringar. Emellertid raderas epigenetiska taggar ofta ut, vilket gör att nya celler kan börja med ett rent blad. Det är inte så problematiskt i celler som normalt inte delar sig när de är mogna – till exempel neuroner. Men för celler som ständigt förnyas, såsom leverceller, kan alla epigenetiska redigeringar snabbt minska.

Forskare har länge diskuterat om epigenetisk redigering är tillräckligt hållbar för att fungera som en drog. Den nya studien tog oro över huvudet genom att rikta in sig på en gen som är starkt uttryckt i levern.

Lagarbete

Möt PCSK9, ett protein som håller lågdensitetslipoprotein (LDL), eller "dåligt kolesterol", i schack. Dess gen har länge varit i fokus för att sänka kolesterol i både läkemedels- och genredigeringsstudier, vilket gör den till ett perfekt mål för epigenetisk kontroll.

"Det är en välkänd gen som måste stängas av för att minska kolesterolnivån i blodet," sade Lombardo.

Slutmålet är att artificiellt metylera genen och på så sätt tysta den. Teamet vände sig först till en familj av designermolekyler som kallas zinkfingerproteiner. Innan tillkomsten av CRISPR-baserade verktyg var dessa en favorit för att manipulera genetisk aktivitet.

Zinkfingerproteiner kan utformas för att specifikt ingå i genetiska sekvenser som en blodhund. Efter screening av många möjligheter hittade teamet en effektiv kandidat som specifikt riktar sig mot PCSK9 i leverceller. De kopplade sedan denna "bärare" till tre proteinfragment som samarbetar för att metylera DNA.

Fragmenten inspirerades av en grupp naturliga epigenetiska redaktörer som väcks till liv under tidig embryoutveckling. Reliker från tidigare infektioner, vårt genom har virussekvenser prickade överallt som förs vidare genom generationer. Metylering tystar detta virala genetiska "skräp", med effekter som ofta varar en hel livstid. Med andra ord, naturen har redan kommit med en långvarig epigenetisk redaktör, och teamet utnyttjade sin geniala lösning.

För att leverera redaktören kodade forskarna proteinsekvenserna i en enda designer-mRNA-sekvens - som cellerna kan använda för att producera nya kopior av proteinerna, som i mRNA-vacciner - och kapslade in den i en anpassad nanopartikel. När de väl injicerades i möss tog sig nanopartiklarna in i levern och släppte sina nyttolaster. Leverceller anpassade sig snabbt till det nya kommandot och gjorde proteinerna som stängde PCSK9-uttrycket.

På bara två månader sjönk mössens PCSK9-proteinnivåer med 75 procent. Djurens kolesterol minskade också snabbt och förblev lågt till slutet av studien nästan ett år senare. Den faktiska varaktigheten kan vara mycket längre.

Till skillnad från genredigering är strategin hit-and-run, förklarade Lombardo. De epigenetiska redaktörerna stannade inte inne i cellen, men deras terapeutiska effekter dröjde sig kvar.

Som ett stresstest utförde teamet ett kirurgiskt ingrepp som fick levercellerna att dela sig. Detta kan potentiellt radera redigeringen. Men de fann att det varade i flera generationer, vilket tyder på att de redigerade cellerna bildade ett slags "minne" som är ärftligt.

Huruvida dessa långvariga resultat skulle översättas till människor är okänt. Vi har mycket längre livslängder jämfört med möss och kan kräva flera skott. Specifika aspekter av den epigenetiska editorn måste också omarbetas för att bättre skräddarsy dem för mänskliga gener.

Under tiden, andra försök att sänka höga kolesterolnivåer med basredigering - en typ av genredigering - har redan visat sig lovande i en liten klinisk prövning.

Men studien lägger till det växande fältet av epigenetiska redaktörer. Ett dussintal nystartade företag fokuserar på strategin att utveckla terapier för ett brett spektrum av sjukdomar, med en redan i kliniska prövningar för att bekämpa envis cancer.

Så vitt de vet tror forskarna att det är första gången någon har visat att en engångsmetod kan leda till långvariga epigenetiska effekter hos levande djur, sa Lombardo. "Det öppnar upp möjligheten att använda plattformen bredare."

Image Credit: Google DeepMind / Unsplash

• SEO-drivet innehåll och PR-distribution. Bli förstärkt idag.
• PlatoData.Network Vertical Generative Ai. Styrka dig själv. Tillgång här.
• PlatoAiStream. Web3 Intelligence. Kunskap förstärkt. Tillgång här.
• Platoesg. Kol, CleanTech, Energi, Miljö, Sol, Avfallshantering. Tillgång här.
• PlatoHealth. Biotech och kliniska prövningar Intelligence. Tillgång här.
• Källa: https://singularityhub.com/2024/02/29/gene-silencing-slashes-cholesterol-in-mice-no-gene-edits-required/